Une culture représentative d’un organoïde cérébral dans lequel le gène MECP2, responsable du syndrome de Rett, a été « éliminé », comme le montre un microscope à fluorescence. Comme la culture a été traitée avec le médicament anticancéreux expérimental ADH-503, de nouvelles synapses se sont formées. Crédit : Muotri Lab / UC San Diego Health Sciences
Une nouvelle étude identifie une cible thérapeutique potentielle pour améliorer la fonction cognitive chez les patients atteints de divers troubles neurologiques.
De nouvelles recherches menées par l'Université de Californie à San Diego suggèrent qu'un médicament expérimental contre le cancer pourrait améliorer les fonctions cognitives des personnes atteintes du syndrome de Rett, une maladie rare associée à l'autisme. Cette découverte pourrait permettre de développer des traitements pour d'autres troubles neurologiques.
Les résultats, publiés le 25 juillet dans Tige Rapports de cellulessoulignent le rôle de la microglie — un type de globule blanc présent dans le système nerveux central — dans la formation du cerveau humain.
Bien que ces cellules aient été mieux étudiées dans les troubles neurodégénératifs comme Maladie d'Alzheimer Selon Pinar Mesci, Ph. D., chercheuse principale de l'étude, « il existe très peu d'informations sur le rôle de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la sclérose en plaques dans les premières étapes du développement neural », car l'accès aux tissus fœtaux est limité. Elle travaille désormais ailleurs et a terminé ses travaux sur le projet alors qu'elle était à l'université.
Pour mieux comprendre leur fonction, Mesci a utilisé des organoïdes cérébraux – des « mini-cerveaux » qui imitent le cerveau en développement d’un embryon – cultivés à partir de cellules souches dérivées de la peau de patients consentants. Ces organoïdes ont été créés à partir de personnes atteintes du syndrome de Rett – une maladie principalement présente chez les femmes et caractérisée par une perte de la parole, de l’usage intentionnel des mains, de la mobilité et du tonus musculaire, entre autres symptômes – ainsi que d’individus neurotypiques.
Importance de la microglie dans le fonctionnement du cerveau
Mesci a ensuite ajouté des microglies saines aux organoïdes cérébraux du syndrome de Rett et a découvert que le fonctionnement des synapses, où les neurones se connectent et communiquent, était « sauvé ». Cela s’est produit grâce à la restauration de la phagocytose, un processus par lequel les microglies, parfois appelées « concierges » du système nerveux central, ingèrent et détruisent des substances étrangères comme les bactéries et les cellules mortes, gardant le cerveau et la moelle épinière en ordre. Le processus implique également « l’élagage » des synapses, ce qui optimise la fonction cérébrale.
Les chercheurs ont également découvert que les synapses des neurones typiques subissaient une altération de leur fonctionnement lorsque la microglie du syndrome de Rett était introduite, confirmant ainsi le rôle de la cellule immunitaire dans le fonctionnement et le développement du cerveau.
« Si les « concierges » du cerveau ne fonctionnent pas, des problèmes commencent à apparaître », a déclaré Alysson Muotri, Ph. D., professeur à la faculté de médecine de l'UC San Diego, auteur principal et directeur du centre de recherche orbitale sur les cellules souches spatiales intégrées du Sanford Stem Cell Institute de l'université.
Une microglie défectueuse rend la cognition encore plus difficile pour les patients atteints du syndrome de Rett, qui sont déjà aux prises avec des synapses moins nombreuses et altérées et des astrocytes dysfonctionnels en raison d'une perte de fonction du gène MECP2, également impliqué dans d'autres types de troubles du développement neurologique.
Les cellules microgliales présentant une perte de fonction MECP2 « ne sont pas aussi efficaces pour élaguer les synapses et façonner le réseau neuronal — elles ne font pas du bon travail », a déclaré Muotri.
L’équipe a ensuite testé une batterie de médicaments existants sur la microglie, pour voir si l’un d’entre eux pouvait restaurer la phagocytose. Ils en ont trouvé un : l’ADH-503, également connu sous le nom de GB1275, un médicament oral expérimental contre le cancer du pancréas qui réduit également le nombre de cellules immunosuppressives qui pénètrent dans une tumeur. Le médicament sert de régulateur de CD11b, une protéine impliquée dans la phagocytose, entre autres processus.
D’autres études sur le syndrome de Rett ont mis en évidence des cibles thérapeutiques potentielles. Mais aucune n’a pour l’instant identifié de traitement potentiel impliquant des cellules microgliales humaines.
Lorsque le syndrome de Rett est diagnostiqué, il est trop tard pour réparer les neurones défectueux, qui constituent le principal problème de la maladie, et il n’est pas encore possible de les remplacer. « Mais en nous concentrant sur d’autres types de cellules – et en trouvant potentiellement des médicaments qui améliorent leur fonctionnement – nous pourrions améliorer l’environnement de ces neurones et faciliter leur fonctionnement pour les patients », a déclaré Mesci. « C’est ce qui m’enthousiasme. »
Des implications plus larges pour les troubles neurologiques
Jonathan Kipnis, Ph.D., professeur de pathologie, d'immunologie, de neurologie, de neurosciences et de neurochirurgie à la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis et directeur de son centre d'immunologie cérébrale et de glie, a déclaré que la nouvelle recherche « démontre bien » la microglie comme une cible thérapeutique potentielle dans le syndrome de Rett.
« J’espère que ces travaux feront bouger les choses et ramèneront la communauté Rett vers la neuroimmunologie », a déclaré Kipnis. « Comprendre les interactions neuro-immunitaires dans cette maladie complexe pourrait non seulement apporter de nouvelles perspectives sur la biologie de la maladie, mais aussi développer de nouvelles approches pour atténuer sa progression. »
Cette recherche représente la première intégration réussie de la microglie humaine dans les tissus cérébraux du syndrome de Rett in vitro — un modèle qui pourrait s’avérer supérieur aux modèles murins.
Les chercheurs espèrent que l’étude « ouvrira la voie à des thérapies », non seulement pour les personnes atteintes du syndrome de Rett, mais aussi pour celles atteintes d’autres troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs dans lesquels la microglie joue un rôle.
« C’est mon souhait », a déclaré Mesci, « que nous puissions améliorer la qualité de vie. »
Français Les coauteurs de l'étude sont Christopher LaRock, du département de pédiatrie de la faculté de médecine de l'université de Californie à San Diego et de la faculté de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de Skaggs ; Jacob J. Jeziroski, Natalia Chermount, Tomoka Ozaki, Aurian Saleh, Cedric E. Snethlage, Sandra Sanchez, Gabriela Goldberg, Clever A. Trujillo et Kinichi Nakashima, de la faculté de médecine de l'université de Californie à San Diego et du département de pédiatrie de l'hôpital pour enfants Rady de San Diego, ainsi que du département de médecine cellulaire et moléculaire ; Hideyuki Nakashima, du département de biologie et de médecine des cellules souches de la faculté de médecine de l'université de Kyushu ; Adriano Ferrasa, du laboratoire expérimental multi-utilisateurs du programme d'études supérieures en sciences de la santé de la faculté de médecine de l'université pontificale catholique du Paraná à Curitiba, Paraná, Brésil, ainsi que du département d'informatique de l'université d'État de Ponta Grossa à Ponta Grossa, Paraná, Brésil ; Roberto H. Herai, du laboratoire expérimental multi-utilisateurs du programme d'études supérieures en sciences de la santé de la faculté de médecine de l'université pontificale catholique du Paraná à Curitiba, Paraná, Brésil, et du département de recherche de l'institut Lico Kaesemodel à Curitiba, Paraná, Brésil ; et Victor Nizet, du département de pédiatrie de la faculté de médecine de l'université de Californie à San Diego et de la faculté de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de Skaggs.
Ce travail a été rendu possible en partie grâce à la subvention des installations majeures du California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) (FA1-00607) accordée au Sanford Consortium for Regenerative Medicine. Muotri est soutenu par le Instituts nationaux de la santé (NIH) R01MH107367, R01HD107788, R01NS105969 et R01NS123642, et une subvention de la Fondation internationale du syndrome de Rett (IRSF). Ce travail a également été partiellement financé par le prix d'innovation de l'IRSF accordé à Mesci (subvention n° 3905). Herai est financé par la Fundação Araucária (subvention n° FA09/2016). Ce travail a également été partiellement financé par AMED (JP22mg1310008), une subvention de recherche intramuros (3-9) pour les troubles neurologiques et psychiatriques du NCNP à Nakashima et une subvention de la Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) KAKENHI (JP22K15201) à Nakashima. Cette publication inclut les données générées au Centre de génomique IGM de l'UC San Diego à l'aide d'un Illumina NovaSeq 6000 acheté grâce au financement d'une subvention NIH SIG (n° S10 OD026929).
Divulgations : Muotri est cofondateur et détient une participation dans TISMOO, une société dédiée à l'analyse génétique et à l'organogenèse du cerveau humain axée sur des applications thérapeutiques personnalisées pour troubles du spectre autistique et d'autres troubles neurologiques d'origine génétique. Les termes de cet accord ont été examinés et approuvés par l'Université de Californie à San Diego conformément à ses politiques de conflit d'intérêts. Les auteurs ont déposé une demande de brevet en cours en lien avec cette publication.
