Une nouvelle étude du Salk Institute présente une méthode contraceptive masculine révolutionnaire, non hormonale et réversible, utilisant des inhibiteurs d’HDAC pour bloquer la production de spermatozoïdes sans affecter la libido. Cette méthode, ciblant la régulation de l’expression des gènes dans la production de spermatozoïdes, promet moins d’effets secondaires et une fertilité totalement réversible, indiquant une avancée significative dans le développement de contraceptifs masculins.
L’administration orale d’un inhibiteur d’HDAC a arrêté la production de spermatozoïdes et la fertilité chez la souris sans affecter leur libido.
Des enquêtes montrent que la plupart des hommes aux États-Unis souhaitent utiliser des contraceptifs masculins. Cependant, leurs choix se limitent actuellement aux préservatifs moins fiables ou aux vasectomies plus intrusives. Les efforts visant à créer des médicaments qui inhibent la production, le développement ou la capacité de fécondation des spermatozoïdes ont jusqu’à présent obtenu un succès modeste, entraînant souvent une efficacité partielle ou des effets indésirables importants. La complexité du développement des spermatozoïdes constitue un défi important pour les scientifiques qui tentent d’innover dans le domaine de la contraception masculine, car il reste difficile de trouver des aspects du processus qui peuvent être modifiés de manière sûre et efficace.
Aujourd’hui, des scientifiques de l’Institut Salk ont découvert une nouvelle méthode non hormonale et réversible pour interrompre la production de spermatozoïdes. L’étude, publiée dans Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS) le 20 février 2024, implique un nouveau complexe protéique dans la régulation de l’expression des gènes lors de la production de spermatozoïdes. Les chercheurs démontrent que le traitement des souris mâles avec une classe existante de médicaments, appelés inhibiteurs de l’HDAC (histone désacétylase), peut interrompre la fonction de ce complexe protéique et bloquer la fertilité sans affecter la libido.
Une nouvelle approche
« La plupart des médicaments expérimentaux contraceptifs masculins utilisent une approche marteau pour bloquer la production de spermatozoïdes, mais la nôtre est beaucoup plus subtile », explique l’auteur principal Ronald Evans, professeur, directeur du laboratoire d’expression génétique et titulaire de la chaire March of Dimes en biologie moléculaire et développementale à Salez. « Cela en fait une approche thérapeutique prometteuse, que nous espérons voir bientôt développée pour des essais cliniques sur l’homme. »
Les spermatozoïdes, photographiés à l’intérieur du tube sectionné de l’épididyme, n’ont pas été générés lorsque les souris prenaient le médicament inhibiteur de l’HDAC (en haut à droite), mais après 60 jours d’arrêt du médicament, la spermatogenèse a été récupérée (en bas à droite). La colonne de gauche montre les spermatozoïdes en même temps chez une souris qui n’a pas reçu le médicament. Crédit : Institut Salk
Le corps humain produit plusieurs millions de nouveaux spermatozoïdes par jour. Pour ce faire, les cellules souches des spermatozoïdes dans les testicules produisent continuellement davantage d’elles-mêmes, jusqu’à ce qu’un signal leur indique qu’il est temps de se transformer en spermatozoïdes, un processus appelé spermatogenèse. Ce signal se présente sous forme de signal rétinoïque acideun produit de la vitamine A. Les impulsions d’acide rétinoïque se lient aux récepteurs de l’acide rétinoïque dans les cellules, et lorsque le système est parfaitement aligné, cela déclenche un programme génétique complexe qui transforme les cellules souches en spermatozoïdes matures.
Les scientifiques de Salk ont découvert que pour que cela fonctionne, les récepteurs de l’acide rétinoïque doivent se lier à une protéine appelée SMRT (médiateur silencieux des récepteurs des rétinoïdes et des hormones thyroïdiennes). SMRT recrute ensuite des HDAC, et ce complexe de protéines synchronise ensuite l’expression des gènes qui produisent les spermatozoïdes.
Intervention ciblée sans effets secondaires
Des groupes précédents ont tenté d’arrêter la production de spermatozoïdes en bloquant directement l’acide rétinoïque ou son récepteur. Mais l’acide rétinoïque est important pour plusieurs systèmes organiques, donc son interruption dans tout le corps peut entraîner divers effets secondaires – une raison pour laquelle de nombreuses études et essais antérieurs n’ont pas réussi à produire un médicament viable. Evans et ses collègues ont plutôt demandé s’ils pouvaient moduler l’une des molécules en aval de l’acide rétinoïque pour produire un effet plus ciblé.
Les chercheurs ont d’abord examiné une lignée de souris génétiquement modifiées précédemment développées en laboratoire, dans lesquelles la protéine SMRT était mutée et ne pouvait plus se lier aux récepteurs de l’acide rétinoïque. Sans cette interaction SMRT-récepteur de l’acide rétinoïque, les souris n’étaient pas capables de produire des spermatozoïdes matures. Cependant, ils affichaient des niveaux de testostérone normaux et un comportement croissant, ce qui indique que leur désir de s’accoupler n’était pas affecté.
De gauche à droite : Ruth Yu, Suk-Hyun Hong, Ronald Evans, Annette Atkins et Michael Downes. Crédit : Institut Salk
Pour voir s’ils pouvaient reproduire ces résultats génétiques avec une intervention pharmacologique, les chercheurs ont traité des souris normales avec le MS-275, un inhibiteur oral de l’HDAC bénéficiant du statut révolutionnaire de la FDA. En bloquant l’activité du complexe SMRT-récepteur de l’acide rétinoïque-HDAC, le médicament a réussi à arrêter la production de spermatozoïdes sans produire d’effets secondaires évidents.
Une autre chose remarquable s’est également produite une fois le traitement arrêté : dans les 60 jours suivant l’arrêt de la pilule, la fertilité des animaux était complètement rétablie et tous les descendants suivants étaient en bonne santé sur le plan du développement.
Effets réversibles et implications futures
Les auteurs affirment que leur stratégie consistant à inhiber les molécules en aval de l’acide rétinoïque est essentielle pour parvenir à cette réversibilité.
Considérez l’acide rétinoïque et les gènes producteurs de spermatozoïdes comme deux danseurs dans une valse. Leur rythme et leurs pas doivent être coordonnés les uns avec les autres pour que la danse fonctionne. Mais si vous ajoutez quelque chose qui fait manquer une étape aux gènes, les deux sont soudainement désynchronisés et la danse s’effondre. Dans ce cas, l’inhibiteur HDAC provoque un faux pas des gènes, interrompant la production de spermatozoïdes.
Cependant, si le danseur parvient à retrouver ses marques et à se remettre au rythme de son partenaire, la valse peut reprendre. De la même manière, les auteurs affirment que la suppression de l’inhibiteur HDAC permet aux gènes producteurs de spermatozoïdes de se synchroniser à nouveau avec les impulsions de l’acide rétinoïque, rétablissant ainsi la production de spermatozoïdes comme souhaité.
« Tout est une question de timing », explique le co-auteur Michael Downes, scientifique principal du laboratoire d’Evans. « Lorsque nous ajoutons le médicament, les cellules souches ne sont plus synchronisées avec les impulsions de l’acide rétinoïque et la production de spermatozoïdes est interrompue. Mais dès que nous retirons le médicament, les cellules souches peuvent rétablir leur coordination avec l’acide rétinoïque et la production de spermatozoïdes. va recommencer.
Les auteurs affirment que le médicament n’endommage pas les cellules souches du sperme ni leur intégrité génomique. Tant que le médicament était présent, les cellules souches des spermatozoïdes continuaient simplement à se régénérer sous forme de cellules souches, et lorsque le médicament était ensuite retiré, les cellules pouvaient retrouver leur capacité à se différencier en spermatozoïdes matures.
« Nous ne cherchions pas nécessairement à développer des contraceptifs masculins lorsque nous avons découvert le SMRT et généré cette lignée de souris, mais lorsque nous avons constaté que leur fertilité était interrompue, nous avons pu suivre la science et découvrir un traitement potentiel », explique le premier auteur Suk- Hyun Hong, chercheur dans le laboratoire d’Evans. « C’est un excellent exemple de la façon dont la recherche biologique fondamentale de Salk peut conduire à un impact translationnel majeur. »
Parmi les autres auteurs figurent Glenda Castro, Dan Wang, Russell Nofsinger, Annette R. Atkins et Ruth T. Yu de Salk, Maureen Kane, Alexandra Folias et Joseph L. Napoli de l’UC Berkeley, Paolo Sassone-Corsi de l’UC Irvine, Dirk G. de Rooij de l’Université d’Utrecht et Christopher Liddle du Université de Sydney.
Les travaux ont été soutenus par le Instituts nationaux de la santé (subventions CA265762 et CA220468) et les noyaux de séquençage et de cytométrie en flux de nouvelle génération à Salk, financés par le Salk Cancer Center (subvention NCI NIH-NCI CCSG : P30 014195).
