Une étude révolutionnaire révèle une molécule, LK-2, qui pourrait révolutionner le traitement de l'AVC en ciblant sélectivement les interactions nocives du glutamate dans le cerveau, conduisant potentiellement à des thérapies efficaces avec des effets secondaires minimes.
Des chercheurs ont découvert une molécule, LK-2, qui s’avère prometteuse dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux (AVC) en bloquant l’activité nocive du glutamate sans affecter les fonctions cérébrales essentielles.
Cette découverte offre une nouvelle approche pour développer des thérapies contre l’AVC qui évitent les effets secondaires associés aux traitements antérieurs.
Une molécule récemment développée, LK-2, pourrait éclairer de nouvelles thérapies pour les lésions cérébrales liées à un accident vasculaire cérébral, découvrent des scientifiques de l'hôpital pour enfants malades (SickKids).
Un accident vasculaire cérébral ischémique survient lorsque le flux sanguin vers une partie du cerveau est interrompu, privant les cellules cérébrales d'oxygène et de nutriments. Sans traitement rapide, les cellules cérébrales peuvent mourir, entraînant des dommages permanents au cerveau et à ses fonctions. L'accident vasculaire cérébral est l'une des principales causes de décès et d'invalidité dans le monde, touchant des millions de personnes chaque année.
Une avancée majeure dans la recherche sur les accidents vasculaires cérébraux
Une étude internationale publiée aujourd'hui (10 juillet) dans Nature Une étude codirigée par le Dr Lu-Yang Wang, scientifique principal au programme de neurosciences et de santé mentale à SickKids, et des cliniciens-chercheurs à la faculté de médecine de l'université Jiao Tong de Shanghai, a découvert une molécule qui a le potentiel de protéger les neurones pendant l'AVC et de prévenir les lésions cérébrales liées à l'AVC.
« Nos résultats offrent une toute nouvelle façon de penser à la préservation des cellules tout en minimisant les effets secondaires neurologiques indésirables des traitements conventionnels contre l’AVC », explique Wang, titulaire d’une chaire de recherche du Canada de niveau 1 sur le développement et les troubles du cerveau. « La molécule LK-2 pourrait être la clé pour mettre au point des traitements efficaces pour les patients victimes d’AVC. »
Défis dans le développement de thérapies pour les AVC
L’un des principaux responsables des lésions cérébrales provoquées par un accident vasculaire cérébral est un neurotransmetteur Le glutamate est un nutriment appelé glutamate. Lorsque le cerveau est privé d'oxygène et de sucre, les niveaux de glutamate augmentent considérablement, ce qui stimule excessivement les récepteurs N-méthyl-Daspartate (NMDAR) sur la membrane des cellules cérébrales. Cela provoque une poussée de calcium dans les cellules, déclenchant une cascade d'événements qui conduisent finalement à la mort cellulaire.
Depuis des décennies, les chercheurs tentent de développer des médicaments capables de bloquer les récepteurs NMDAR et de prévenir la neurotoxicité associée à des niveaux élevés de glutamate. Cependant, les médicaments ciblant les récepteurs NMDAR se sont révélés inefficaces et n’ont pas dépassé le stade des essais cliniques, car les récepteurs NMDAR jouent un rôle important dans les fonctions cérébrales normales, telles que l’apprentissage et la mémoire. De plus, le blocage complet des récepteurs NMDAR peut entraîner des effets secondaires graves, tels que la psychose et des troubles cognitifs.
Innovations pour bloquer les effets nocifs du glutamate
L'équipe a découvert que le glutamate peut également se lier à un type de capteur d'acidose appelé acideLes canaux ioniques sensibles à la calcémie (ASIC), qui sont normalement activés par les acides, sont présents dans la membrane des cellules cérébrales – comme les NMDAR – et peuvent permettre aux ions calcium de pénétrer dans les cellules lorsqu’ils sont stimulés.
« Nous avons montré que le glutamate peut accroître l’activité des ASIC, en particulier dans les conditions acides qui se produisent lors d’un AVC », explique Wang. « Cela signifie que le glutamate attaque les cellules cérébrales à la fois par le biais des NMDAR et des ASIC, ce que nous ignorions jusqu’à présent. »
Le potentiel de la LK-2 dans le traitement de l’AVC
En identifiant le site spécifique dans les ASIC où le glutamate se lie, l'équipe a pu développer une nouvelle molécule, appelée LK-2, qui peut bloquer sélectivement le site de liaison du glutamate dans les ASIC, tout en laissant les NMDAR intacts.
Dans les modèles précliniques, l’équipe a découvert que le LK-2 empêchait efficacement le glutamate de surstimuler les ASIC pour réduire le flux de calcium et la mort cellulaire. De plus, le LK-2 n’affectait pas les NMDAR ou d’autres transmissions neuronales régulières, ce qui suggère son potentiel comme nouvelle génération de thérapies contre l’AVC.
« Nos recherches ont révélé une nouvelle façon de protéger le cerveau de la toxicité du glutamate sans interférer avec les NMDAR », explique Wang.
Recherches en cours et perspectives d'avenir
Les recherches de Wang continueront d’explorer la fonction et les mécanismes du LK-2, dans l’espoir de développer de futurs essais cliniques.
L'équipe de recherche souhaite remercier le Dr Julie Forman-Kay, scientifique principale et responsable du programme de médecine moléculaire, et le Dr Iva Pritišanac, chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Forman-Kay, qui ont aidé Wang à localiser les sites de liaison du glutamate sur les ASIC.
Cette recherche est financée à SickKids par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG) et le Programme des chaires de recherche du Canada.
