Des chercheurs du St. Jude Children’s Research Hospital ont élucidé les structures de VMAT2, un transporteur crucial dans la communication neuronale, révélant comment il interagit avec les médicaments utilisés pour traiter des troubles comme le syndrome de Tourette. Ce travail révolutionnaire offre un aperçu du transport des neurotransmetteurs, faisant ainsi progresser le domaine de la neuropharmacologie.
Les neurones communiquent via des signaux chimiques appelés neurotransmetteurs. Les chercheurs du St. Jude Children’s Research Hospital, tirant parti de leur expertise en biologie structurale, ont réussi à élucider les structures du transporteur vésiculaire de monoamine 2 (VMAT2), un élément clé de la communication neuronale.
En visualisant VMAT2 dans différents états, les scientifiques comprennent désormais mieux son fonctionnement et comment les différentes formes que prend la protéine influencent la liaison des médicaments – des informations essentielles au développement de médicaments destinés à traiter les troubles hyperkinétiques (mouvements excessifs) tels que le syndrome de Tourette. Le travail a été récemment publié dans la revue Nature.
Comment nos neurones communiquent entre eux
Les composés chimiques appelés monoamines, qui comprennent la dopamine, la sérotonine et l’adrénaline, jouent un rôle central dans la communication neuronale. Ces molécules affectent le fonctionnement du cerveau, contrôlant nos émotions, notre sommeil, nos mouvements, notre respiration, notre circulation et bien d’autres fonctions. Les monoamines sont des neurotransmetteurs (molécules de signalisation) produits et libérés par les neurones, mais avant de pouvoir être libérés, ils doivent d’abord être conditionnés dans des vésicules.
Les vésicules sont des compartiments cellulaires qui stockent les neurotransmetteurs avant qu’ils ne soient libérés au niveau des synapses (la jonction par laquelle les signaux chimiques passent d’un neurone à l’autre). Considérez les vésicules comme les cargos de la cellule neuronale : les substances neurochimiques sont emballées à l’intérieur et transportées là où elles doivent aller. Les VMAT sont des protéines situées sur la membrane de ces vésicules qui déplacent les monoamines dans l’espace intérieur, agissant comme des grues de chargement pour les cargos.
Auteur correspondant Chia-Hsueh Lee, Ph.D., co-premier auteur Shabareesh Pidathala, Ph.D., et co-premier auteur Yaxin Dai, Ph.D. avec des cartes du transporteur de neurotransmetteurs VMAT2 en arrière-plan. Crédit : Hôpital de recherche pour enfants St. Jude
« Les VMAT sont des transporteurs nécessaires pour emballer ces neurotransmetteurs monoamines dans des vésicules synaptiques », a expliqué l’auteur co-correspondant Chia-Hsueh Lee, Ph.D., Département de biologie structurale de St. Jude.
Une fois que le VMAT a rempli la vésicule de monoamines, le « cargo » se dirige vers l’espace synaptique (l’espace entre les neurones), où il libère les composés chimiques.
Les multiples visages des transporteurs de monoamine
Il existe deux types de VMAT : VMAT1 et VMAT2. VMAT1 est plus spécialisé et se trouve uniquement dans les cellules neuroendocrines, tandis que VMAT2 se trouve dans tout le système neuronal et présente une pertinence clinique significative.
« Nous savions que VMAT2 est physiologiquement très important », a déclaré Lee. « Ce transporteur est une cible pour les médicaments pharmacologiquement pertinents utilisés dans le traitement des troubles hyperkinétiques tels que la chorée et le syndrome de Gilles de la Tourette. »
Malgré leur importance, la structure de VMAT2, qui permettrait aux chercheurs d’étudier pleinement son fonctionnement, restait insaisissable. Lee et son équipe ont utilisé la cryomicroscopie électronique (cryo-EM) pour obtenir des structures de VMAT2 liées à la monoamine sérotonine et aux médicaments tétrabénazine et réserpine, utilisés respectivement pour traiter la chorée et l’hypertension. Ce n’était pas une tâche facile.
« VMAT2 est une petite protéine membranaire », a expliqué le co-premier auteur Yaxin Dai, PhD., Département de biologie structurale de St. Jude. « Cela en fait une cible très difficile pour la détermination de la structure cryo-EM. »
Malgré la difficulté et en utilisant quelques astuces astucieuses, l’équipe a capturé plusieurs structures de VMAT2 qui leur ont permis de comprendre le fonctionnement de la protéine et d’étudier comment fonctionnent exactement ces médicaments. « Les transporteurs VMAT adoptent plusieurs conformations (formes) lors du transport de leur substrat. C’est ce qu’on appelle le transport à accès alterné, où la protéine est tournée vers l’extérieur ou vers l’intérieur », a expliqué le co-premier auteur Shabareesh Pidathala, Ph.D., Département de biologie structurale de St. Jude. « Pour acquérir une compréhension complète des mécanismes au niveau atomique, nous devions capturer plusieurs conformations de ce transporteur. »
Répondre à une question vieille de 40 ans
Les chercheurs ont découvert que ce mécanisme dynamique offre de multiples opportunités aux médicaments de se lier. Ils ont confirmé que la réserpine et la tétrabénazine lient deux conformations différentes de VMAT2. « 30 ou 40 ans de recherche pharmacologique ont suggéré que ces deux médicaments se lient au transporteur de différentes manières », a déclaré Pidathala, « mais personne ne connaissait les détails atomiques de la façon dont cela fonctionne. Nos structures démontrent bien que ces deux médicaments stabilisent deux conformations différentes du transporteur pour bloquer son activité.
La structure de VMAT2 avec la sérotonine liée a permis aux chercheurs d’identifier des acides aminés qui interagissent avec le neurotransmetteur et conduisent le transport. « Nous pensons qu’il s’agit d’un mécanisme commun utilisé par ce transporteur pour engager toutes les monoamines », a déclaré Lee.
Bien que ces travaux constituent un énorme pas en avant dans la compréhension du transport des monoamines, Lee et son équipe approfondissent son mécanisme. Par exemple, l’apport de monoamines dans les vésicules est alimenté par des protons se déplaçant dans l’autre sens. « Nous avons identifié les acides aminés qui sont importants pour ce processus dépendant des protons », a déclaré Lee, « mais nous ne savons toujours pas exactement comment les protons conduisent ce transport. La détermination de ce mécanisme est notre orientation future, qui nous aidera à apprécier pleinement le fonctionnement de ce transporteur.
L’autre premier auteur de l’étude est Shuyun Liao, de l’École des sciences de la vie de l’Université de Pékin. Le co-auteur correspondant de l’étude est Zhe Zhang de l’École des sciences de la vie de l’Université de Pékin. Parmi les autres auteurs figurent Xiao Li et Chi-Lun Chang de St. Jude, ainsi que Changkun Long de l’École des sciences de la vie de l’Université de Pékin.
L’étude a été financée par des subventions de Instituts nationaux de la santé (R01GM143282), le Programme national clé de recherche et de développement de Chine (2021YFA1302300), la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (32171201), le SLS-Le fonds d’innovation Qidong, la Fondation de recherche pour la jeunesse en sciences de la vie Li Ge-Zhao Ning, le Laboratoire clé d’État de biologie des membranes de Chine et ALSAC, l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
