L’algorithme LSD met en lumière les cellules pulmonaires qui répondent activement (en vert). Crédit : Matthias Schmitt, Gargiulo Lab, Centre Max Delbrück
Un nouveau programme informatique permet aux scientifiques de concevoir des ADN segments qui indiquent, en temps réel, l’état des cellules. Rapporté par le laboratoire Gargiulo en Communications naturellesil sera utilisé pour dépister des médicaments anticancéreux ou contre les infections virales, ou pour améliorer les immunothérapies géniques et cellulaires.
Toutes les cellules de notre corps ont le même code génétique, et pourtant elles peuvent différer par leur identité, leurs fonctions et leurs états pathologiques. Distinguer une cellule d’une autre de manière simple et en temps réel s’avérerait d’une valeur inestimable pour les scientifiques qui tentent de comprendre les inflammations, les infections ou les cancers.
Aujourd’hui, les scientifiques du Centre Max Delbrück ont créé un algorithme capable de concevoir de tels outils révélant l’identité et l’état des cellules à l’aide de segments d’ADN appelés « régions de contrôle de locus synthétiques » (sLCR). Ils peuvent être utilisés dans divers systèmes biologiques. Les résultats du laboratoire du Dr Gaetano Gargiulo, chef du laboratoire d’oncologie moléculaire, sont rapportés dans Communication naturelle.
« Cet algorithme nous permet de créer des outils ADN précis pour marquer et étudier les cellules, offrant ainsi de nouvelles informations sur les comportements cellulaires », explique Gargiulo, auteur principal de l’étude. « Nous espérons que cette recherche ouvrira les portes à une manière plus simple et plus évolutive de comprendre et de manipuler les cellules. »
Cet effort a commencé lorsque le Dr Carlos Company, ancien étudiant diplômé du laboratoire Gargiulo et co-premier auteur de l’étude, a commencé à investir de l’énergie pour automatiser la conception des outils ADN et la rendre accessible à d’autres scientifiques. Il a codé un algorithme capable de générer des outils permettant de comprendre les processus cellulaires de base ainsi que les processus pathologiques tels que les cancers, les inflammations et les infections.
« Cet outil permet aux chercheurs d’examiner la façon dont les cellules se transforment d’un type à un autre. Il est particulièrement innovant car il compile toutes les instructions cruciales qui dirigent ces changements dans une simple séquence d’ADN synthétique. En retour, cela simplifie l’étude des comportements cellulaires complexes dans des domaines importants comme la recherche sur le cancer et le développement humain », explique Company.
Algorithme pour créer un outil ADN sur mesure
Le programme informatique est nommé « conception logique d’ADN cis-régulateur synthétique » (LSD). Les chercheurs saisissent les gènes connus et les facteurs de transcription associés aux états cellulaires spécifiques qu’ils souhaitent étudier, et le programme les utilise pour identifier les segments d’ADN (promoteurs et amplificateurs) contrôlant l’activité dans la cellule d’intérêt. Ces informations sont suffisantes pour découvrir des séquences fonctionnelles, et les scientifiques n’ont pas besoin de connaître la raison génétique ou moléculaire précise du comportement d’une cellule ; il leur suffit de construire le sLCR.
Le programme examine le génome de l’homme ou de la souris pour trouver les endroits où les facteurs de transcription sont très susceptibles de se lier, explique Yuliia Dramaretska, étudiante diplômée au laboratoire Gargiulo et co-premier auteur. Il génère une liste de séquences longues de 150 paires de bases qui sont pertinentes et qui agissent probablement comme promoteurs et amplificateurs actifs pour la maladie étudiée..
« Il ne s’agit évidemment pas de donner une liste aléatoire de ces régions », dit-elle. « L’algorithme les classe et trouve les segments qui représenteront le plus efficacement le phénotype que vous souhaitez étudier. »
Comme une lampe à l’intérieur des cellules
Les scientifiques peuvent ensuite créer un outil, appelé « région de contrôle de locus synthétique » (sLCR), qui comprend la séquence générée suivie d’un segment d’ADN codant pour une protéine fluorescente. « Les sLCR sont comme une lampe automatisée que vous pouvez insérer à l’intérieur des cellules. Cette lampe ne s’allume que dans les conditions que vous souhaitez étudier », explique le Dr Michela Serresi, chercheuse au laboratoire Gargiulo et co-premier auteur. La couleur de la « lampe » peut varier pour correspondre à différents états d’intérêt, afin que les scientifiques puissent regarder au microscope à fluorescence et connaître immédiatement l’état de chaque cellule grâce à sa couleur. « Nous pouvons suivre avec nos yeux la couleur dans une boîte de Pétri lorsque nous administrons un traitement », explique Serresi.
Les scientifiques ont validé l’utilité du programme informatique en l’utilisant pour détecter des médicaments dans SRAS-CoV-2 cellules infectées, tel que publié l’année dernière dans «Avancées scientifiques.» Ils l’ont également utilisé pour découvrir des mécanismes impliqués dans les cancers du cerveau appelés glioblastomes, pour lesquels aucun traitement ne fonctionne à lui seul.
« Afin de trouver des combinaisons de traitements efficaces pour des états cellulaires spécifiques dans les glioblastomes, vous devez non seulement comprendre ce qui définit ces états cellulaires, mais vous devez également les observer au fur et à mesure qu’ils apparaissent », explique le Dr Matthias Jürgen Schmitt, chercheur à le laboratoire Gargiulo et co-premier auteur, qui a utilisé les outils du laboratoire pour mettre en valeur leur valeur.
Imaginez maintenant des cellules immunitaires conçues en laboratoire comme thérapie génique pour tuer un type de cancer. Lorsqu’elles sont perfusées au patient, toutes ces cellules ne fonctionneront pas comme prévu. Certains seront puissants tandis que d’autres pourront être dans un état dysfonctionnel. Financé par une subvention du Conseil européen de la recherche, le laboratoire Gargiulo utilisera ce système pour étudier le comportement de ces produits thérapeutiques anticancéreux délicats à base de cellules pendant la fabrication. « Avec les bonnes collaborations, cette méthode offre un potentiel pour faire progresser les traitements dans des domaines tels que le cancer, les infections virales et les immunothérapies », explique Gargiulo.
