Des chercheurs ont découvert des différences fondamentales dans les processus biologiques entre les hommes et les femmes

Une nouvelle étude révèle que les ornithorynques et les poulets équilibrent les niveaux de protéines entre les sexes grâce à un mécanisme de compensation de dosage unique, différent de celui des humains, remettant en question les hypothèses génétiques de longue date et améliorant notre compréhension de l'évolution et de la régulation génétiques.

Des chercheurs de l'UNSW Sydney ont découvert des différences fondamentales dans les processus biologiques entre les mâles et les femelles en examinant les systèmes de chromosomes sexuels uniques et divers de l'ornithorynque et du poulet.

Les résultats, publiés dans Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS)constituent une surprise dans le domaine de la génétique. Ces découvertes permettront de mieux comprendre l’évolution des chromosomes sexuels et le fonctionnement de notre corps. Elles pourraient également conduire à de nouvelles découvertes en biologie.

« Les mammifères, comme les humains, ont des femelles avec deux chromosomes X et des mâles avec un chromosome X et un chromosome Y, ce qui crée un déséquilibre entre les sexes », explique le Dr Nicholas Lister, auteur principal de l'étude et membre de l'École de biotechnologie et de sciences biomoléculaires de l'UNSW. « Ce déséquilibre est corrigé par un processus appelé compensation du dosage des chromosomes sexuels. »

Les scientifiques savent depuis longtemps que les animaux ont des solutions pour équilibrer les différences entre les chromosomes sexuels et atteindre un fonctionnement « normal ».

Le Dr Lister explique : « Chez les mammifères femelles, comme les humains et les souris, les femelles XX et les mâles XY ont un nombre différent de chromosomes X. Pour équilibrer cette différence, l’un des chromosomes X des femelles est généralement rendu silencieux. Le fait de rendre silencieux un chromosome X chez les femelles égalise les produits génétiques sur les chromosomes sexuels. Cela empêche les femelles de produire deux fois plus de protéines du chromosome X que les mâles. »

Équilibrer la balance

Chaque cellule de notre corps utilise des protéines pour exécuter des fonctions spécifiques.

« Ces gènes sont traduits à partir de l'ARNm, qui contient les instructions permettant aux cellules de fabriquer des protéines », explique le professeur associé Paul Waters, également de l'École de biotechnologie et de sciences biomoléculaires de l'UNSW, responsable de l'étude. « Le fait d'être un homme ou une femme affecte les niveaux d'ARNm des gènes du chromosome X, ce qui, nous l'attendrions, affecte ensuite la production de protéines. »

L'ornithorynque et le poulet ont des systèmes de chromosomes sexuels très différents de ceux des humains, ce qui peut nous donner des informations précieuses sur le fonctionnement de notre propre corps. Crédit : Shafagh Waters et Lisa Melisa

Mais le professeur Waters affirme que cette étude démontre, pour la première fois, qu'un équilibre des protéines se produit entre les sexes, même lorsque les niveaux d'ARNm ne sont pas équilibrés.

« Les résultats suggèrent que la compensation de dosage est un processus crucial dans espèces « Les chromosomes sexuels différenciés garantissent un équilibre des niveaux de protéines », explique-t-il. « Ces résultats sont significatifs car ils suggèrent que la compensation du dosage des chromosomes sexuels est essentielle après tout, et ce pour toutes les espèces de vertébrés, pas seulement les mammifères placentaires et marsupiaux. »

Pourquoi l'ornithorynque et le poulet ?

L’étude s’est concentrée sur l’ornithorynque et le poulet, deux espèces dotées de systèmes de chromosomes sexuels très différents qui offrent des informations précieuses sur l’évolution et les mécanismes de compensation de dosage.

« Les ornithorynques sont des mammifères monotrèmes, dotés d’un système de chromosomes sexuels intéressant », explique le Dr Lister. « Ils possèdent cinq paires de chromosomes X chez les femelles et cinq X et cinq Y chez les mâles. Les oiseaux, comme les poulets, ont un système ZW, où les mâles ont deux copies d’un chromosome Z et les femelles ont un chromosome Z et un chromosome W. »

Le professeur Waters affirme que les scientifiques avaient déjà observé une compensation quasi parfaite du dosage des chromosomes sexuels. ARN entre les mâles et les femelles chez les mammifères placentaires et marsupiaux.

« Cependant, chez les oiseaux et les monotrèmes, il existe un déséquilibre de l’ARNm entre les sexes », explique-t-il. « C’était quelque chose que nous pensions impossible. Pour la première fois, nous montrons que ce déséquilibre est corrigé au niveau des protéines. Cela signifie que l’ornithorynque et le poulet ont un nouveau mécanisme de compensation de dosage qui est différent de celui dont nous, les humains, nous servons. »

Nos gènes ont-ils vraiment le contrôle ?

La co-auteure, la professeure Jenny Graves, du département de l'environnement et de la génétique de l'université La Trobe, avait démontré en 1986 que les gènes du chromosome X humain inactif ne sont pas copiés en ARN.

Le silençage au niveau de l’ARN est alors devenu le paradigme de tout silençage épigénétique.

« Comme les gènes ont été réduits au silence par leur incapacité à produire de l’ARN, on a supposé que le contrôle de la compensation de dosage se faisait uniquement au niveau de l’ARN, et non au niveau de la production de protéines », explique le professeur Graves.

« Mais les niveaux d’ARNm des gènes des chromosomes sexuels n’étaient pas équilibrés chez l’ornithorynque ou le poulet », explique-t-elle. « Les scientifiques ont donc remis en question l’hypothèse selon laquelle la compensation des dosages est essentielle à la vie. »

Le professeur Waters affirme que mesurer les niveaux de protéines est une tâche beaucoup plus délicate que mesurer les niveaux d'ARNm, en raison de défis technologiques.

« Et maintenant que la technologie est plus sensible, nous pouvons voir que la compensation du dosage des chromosomes sexuels entre mâles et femelles est observée au niveau protéique chez l’ornithorynque et le poulet », explique le professeur adjoint Waters. « Les mâles et les femelles de ces espèces produisent des quantités similaires de protéines, malgré les différences dans les quantités d’ARNm. »

Comment ces connaissances seront-elles appliquées ?

Les auteurs soulignent la complexité de la régulation génétique et l’importance de prendre en compte plusieurs niveaux de contrôle dans l’expression des gènes.

Le co-auteur, le Dr Shafagh Waters de l'École des sciences biomédicales de l'UNSW, affirme que l'étude ouvre la voie à une compréhension plus approfondie de la régulation génétique.

« L’étude d’espèces uniques comme l’ornithorynque nous offre de nouvelles perspectives sur les mécanismes cellulaires et moléculaires qui pourraient réguler divers aspects de la physiologie humaine ou être impliqués dans des états pathologiques », explique-t-elle. « Ainsi, même si ces processus ne s’appliquent pas directement à la compensation de dosage chez l’humain, ils éclairent la manière dont notre corps gère l’expression génétique et la production de protéines. Nos découvertes ont le potentiel de faire progresser les connaissances en biologie évolutive et de conduire à des thérapies innovantes en génétique médicale. La compréhension de ces mécanismes chez différentes espèces peut aider à identifier de nouvelles cibles pour les maladies où le dysfonctionnement des protéines est essentiel. »

Le Dr Lister affirme que les recherches futures examineront les mécanismes qui contribuent à la compensation du dosage.

« Ces travaux nous aideront à découvrir d’autres systèmes de compensation de dosage dans la nature », explique-t-il. « Nous pourrons découvrir comment ils ont évolué et comment ils fonctionnent chez d’autres espèces. »

Selon le professeur Waters, « comprendre ces processus chez d’autres espèces peut nous aider à mieux comprendre la régulation des gènes à un niveau fondamental. »