Les expériences neutroniques ont contribué à révéler le mécanisme enzymatique à un seul carbone qui synthétise les sources alimentaires vitales pour les cellules cancéreuses qui dépendent de la vitamine B6, fournissant ainsi des informations clés sur la conception de nouveaux médicaments destinés à ralentir la propagation de cancers agressifs. Crédit : Jill Hemman/ORNL, Département américain de l’énergie
Les scientifiques du laboratoire national d’Oak Ridge font progresser la recherche sur le traitement du cancer en concevant des médicaments qui ciblent les voies métaboliques sur lesquelles les cellules cancéreuses dépendent pour leur croissance. En cartographiant la structure d’une enzyme clé avec des neutrons et des rayons X, ils visent à développer des traitements contre les cancers agressifs, notamment le cancer du poumon et du sein.
Après une campagne de recherche très appréciée qui a réussi à transformer un médicament contre l’hépatite C en l’un des principaux traitements médicamenteux du COVID 19les scientifiques du laboratoire national d’Oak Ridge du ministère de l’Énergie orientent désormais leur approche de conception de médicaments vers le cancer.
Dans une étude récente, publiée dans la revue Chimie des communicationsl’équipe a utilisé des neutrons et des rayons X pour dessiner une feuille de route de chaque atomeliaison chimique et charge électrique à l’intérieur d’une enzyme clé qui appartient à une voie métabolique que les cellules cancéreuses utilisent considérablement pour se reproduire.
Ces nouvelles informations contribuent essentiellement à ouvrir la voie au développement de nouveaux médicaments qui agissent comme des obstacles le long de la voie métabolique pour couper l’approvisionnement en ressources vitales des cellules cancéreuses. Les médicaments seraient conçus pour cibler les cancers très agressifs formant des tumeurs qui deviennent trop souvent terminaux, tels que les cancers du poumon, du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate.
Comprendre le cancer au niveau atomique
« Avec plus de 200 types, le cancer continue d’être une maladie dévastatrice », a déclaré Andrey Kovalevsky, scientifique principal de l’ORNL. « Cela signifie que si nous voulons un jour vaincre la maladie, il faudra explorer toutes les options et étudier tous les aspects de la maladie à tous les niveaux – depuis les tumeurs, les cellules et les molécules jusqu’aux atomes individuels. »
Kovalevsky a déclaré que cette recherche représente un intérêt renouvelé pour l’étude des voies métaboliques en tant que cibles pour le développement de traitements médicamenteux anticancéreux. Les voies métaboliques sont une série de réactions chimiques à l’intérieur d’une cellule dans lesquelles le produit d’une réaction devient le matériau de base, ou substrat, pour la réaction suivante.
Une voie spécifique d’intérêt pour Kovalevsky et son équipe est la voie du métabolisme à un carbone, ou 1C, qui utilise des enzymes qui transfèrent des unités de carbone d’une biomolécule à une autre. Cette action joue un rôle crucial dans la synthèse de molécules biologiques importantes telles que acides aminés, ADN et ARN. En d’autres termes, les unités 1C sont comme des sources de carburant dont les cellules ont besoin pour croître et se multiplier. Cela signifie également qu’ils sont essentiels à la prolifération incontrôlable des cellules cancéreuses.
« Cette recherche est intéressante dans la mesure où les molécules que nous envisageons de concevoir seraient des médicaments métaboliques, qui comptent parmi les premiers médicaments – comme le méthotrexate – développés pour traiter le cancer. Au fil des années, la recherche a pris d’autres directions pour étudier d’autres voies », a déclaré Kovalevsky. « Mais récemment, on a assisté à une réapparition, ou à un retour, des médicaments métaboliques, car il faut réellement une multitude d’options d’intervention différentes, parfois en même temps, pour combattre tous les différents types de cancer. »
Conception de médicaments pionnière avec diffusion de neutrons
L’une des enzymes cruciales de la voie 1C est la sérine hydroxyméthyltransférase, ou SHMT. SHMT est responsable du lancement de la part du lion des réactions 1C pour la cellule. Et, actuellement, il n’existe aucun médicament anticancéreux approuvé ciblant spécifiquement la SHMT.
« La voie métabolique 1C est « détournée » par de nombreux types de cancer. Si vous considérez cette voie comme une autoroute, SHMT est la rampe d’accès que prend le cancer pour détourner la circulation », a déclaré la chercheuse postdoctorale Victoria Drago, auteure principale de l’étude. « Le blocage de l’enzyme avec des inhibiteurs ou des » barrages routiers « empêche les cellules cancéreuses d’utiliser l’autoroute, coupant ainsi leur approvisionnement en carburant, les empêchant ainsi de se propager. »
Mais la conception d’un médicament nécessite une compréhension détaillée de la structure de l’enzyme et de la manière dont cette structure sous-tend sa fonction au niveau atomique. Pour cela, l’équipe a utilisé une combinaison d’expériences de diffusion de neutrons et de rayons X pour cartographier l’emplacement de chaque atome dans la structure enzymatique ainsi que le réseau de liaisons chimiques et les charges électriques correspondantes.
Savoir comment les petites molécules s’attachent à l’enzyme est la clé pour concevoir des molécules médicamenteuses correspondantes – comme assembler des pièces de puzzle en 3D – mais les pièces doivent non seulement correspondre en forme mais aussi en charge électrique. Kovalevsky l’a comparé à l’utilisation de la bonne batterie, de la bonne taille et de la bonne orientation, pour alimenter des appareils électroniques spécifiques.
Contrairement aux rayons X, qui sont plus sensibles aux éléments lourds comme le carbone, les neutrons sont idéaux pour étudier les éléments légers comme l’hydrogène et sont utiles pour déterminer les charges électriques et cartographier les interactions enzyme-médicament.
Les neutrons sont particulièrement importants dans la mesure où les atomes d’hydrogène représentent environ 50 % de tous les atomes des systèmes biologiques, et leur présence joue également un rôle important dans la détermination de la force des liaisons chimiques entre une molécule médicamenteuse et une enzyme.
Pour suivre les atomes d’hydrogène, les chercheurs ont utilisé les instruments à neutrons MANDI et IMAGINE de la source de neutrons de spallation (SNS) de l’ORNL et du réacteur isotopique à haut flux (HFIR). Les expériences neutroniques ont permis à l’équipe d’observer comment l’enzyme SHMT se lie à sa molécule physiologique, la sérine amino. acide — pour initier la réaction chimique, ainsi que la manière dont l’enzyme dirige le transfert des atomes dans les étapes critiques menant à la séquence de réaction complexe. Plus important encore, l’étude a confirmé qu’il est possible de piéger la sérine juste avant qu’elle ne pénètre dans la poche où se déroule la réaction chimique.
« Des propositions ont été faites au fil des années sur le mécanisme catalytique de l’enzyme et son fonctionnement, mais nous en sommes désormais sûrs », a déclaré Kovalevsky. « C’est seulement en identifiant tous les atomes du site actif le long du chemin de réaction de cette enzyme que nous acquérons les connaissances dont nous avons besoin pour concevoir de meilleurs médicaments qui s’ajoutent aux multiples stratégies d’intervention pour lutter contre le cancer. »
La recherche représente une première étape importante vers la mise au point d’un nouveau traitement médicamenteux. Les prochaines étapes de la campagne de recherche consistent à étudier l’enzyme à différentes étapes de réaction et à la tester contre les inhibiteurs médicamenteux existants.
La recherche sur les neutrons fait partie d’un effort plus vaste financé par le Instituts nationaux de la santé étudier une large classe d’enzymes similaires à la SHMT qui reposent sur un seul dérivé de la vitamine B6 pour effectuer plus de 140 réactions chimiques différentes.
« La surproduction de SHMT a été liée au déclin supplémentaire du nombre de patients souffrant de formes agressives de cancer », a déclaré Drago. « Développer un traitement plus efficace qui réduit le taux de progression du cancer pourrait bien faire toute la différence dans la vie d’une personne. »
Outre Kovalevsky et Drago, les coauteurs de l’étude comprennent Claudia Campos, Mattea Hooper, Aliyah Collins, Oksana Gerlits, Kevin L. Weiss, Matthew P. Blakeley et Robert S. Phillips. Des mesures complémentaires de neutrons et de rayons X ont été effectuées à l’Institut Laue-Langevin, en France, et à l’Advanced Photon Source, ou APS, du Laboratoire national d’Argonne.
HFIR, SNS et APS sont des installations utilisateur du DOE Office of Science.
