Une nouvelle étude révèle que les azoles, les antifongiques les plus utilisés, provoquent l’autodestruction des agents pathogènes fongiques en déclenchant des programmes de « suicide » cellulaire. Cette découverte, qui détaille comment les azoles inhibent la production d'ergostérol conduisant à la mort cellulaire par le biais de mécanismes tels que l'apoptose et la macroautophagie, offre de nouvelles informations qui pourraient aider à gérer la résistance et à améliorer les stratégies de protection de la sécurité alimentaire et de la santé humaine. Crédit : Issues.fr.com
Une nouvelle recherche menée par l'Université d'Exeter montre que les antifongiques azolés déclenchent l'autodestruction des agents pathogènes fongiques en inhibant la production d'ergostérol, contribuant ainsi potentiellement aux efforts de lutte contre la résistance fongique et de sauvegarde des aliments et de la santé.
Les scientifiques ont découvert que la classe d'antifongiques la plus couramment utilisée au monde provoque l'autodestruction des agents pathogènes. Cette découverte, dirigée par l'Université d'Exeter, pourrait améliorer les méthodes permettant de garantir la sécurité alimentaire et de protéger la santé humaine.
Les infections fongiques entraînent une perte pouvant atteindre un quart des rendements agricoles mondiaux. Ils présentent également de graves risques pour la santé humaine, pouvant s’avérer mortels pour les personnes dont le système immunitaire est affaibli.
Importance des fongicides azolés
Notre « arme » la plus puissante contre les maladies fongiques des plantes sont les fongicides azolés. Ces produits chimiques représentent un quart du marché mondial des fongicides agricoles, soit une valeur de plus de 3 milliards de livres sterling (~ 3,8 milliards de dollars) par an. Les azoles antifongiques sont également largement utilisés comme traitement contre les champignons pathogènes qui peuvent être mortels pour l'homme, ce qui ajoute à leur importance dans notre tentative de contrôler les maladies fongiques.
Les azoles ciblent les enzymes de la cellule pathogène qui produisent des molécules semblables au cholestérol, appelées ergostérol. L'ergostérol est un composant important des biomembranes cellulaires. Les azoles épuisent l'ergostérol, ce qui entraîne la destruction de la cellule pathogène. Cependant, malgré l’importance des azoles, les scientifiques savent peu de choses sur la cause réelle de la mort des agents pathogènes.
Nouvelles perspectives de l’Université d’Exeter
Dans une nouvelle étude publiée aujourd'hui (31 mai) dans Communications naturellesdes scientifiques de l'Université d'Exeter ont découvert le mécanisme cellulaire par lequel les azoles tuent les champignons pathogènes.
Financée par le BBSRC, l'équipe de chercheurs dirigée par le professeur Gero Steinberg a combiné des approches d'imagerie de cellules vivantes et de génétique moléculaire pour comprendre pourquoi l'inhibition de la synthèse de l'ergostérol entraîne la mort cellulaire chez le champignon pathogène des cultures. Zymoseptoria tritique (Z. tritici). Ce champignon provoque la septoriose des feuilles du blé, une maladie grave dans les climats tempérés, dont on estime qu'elle entraîne plus de 250 millions de livres sterling de coûts par an rien qu'au Royaume-Uni en raison de la perte de récolte et de la pulvérisation de fongicides.
Figure 1 : Un autophagosome (vert) en train de « manger » un noyau (rouge) dans une cellule traitée à l'azole. Z. tritici. Crédit : Dr Martin Schuster
Mécanismes de mort cellulaire induite par l'azole
L'équipe d'Exeter a observé la vie Z. tritici cellules, les a traitées avec des azoles agricoles et analysé la réponse cellulaire. Ils ont montré que l’idée précédemment acceptée selon laquelle les azoles tuent la cellule pathogène en provoquant une perforation de la membrane cellulaire externe ne s’applique pas. Au lieu de cela, ils ont découvert que la réduction de l’ergostérol induite par les azoles augmentait l’activité des mitochondries cellulaires, la « centrale » de la cellule, nécessaire pour produire le « carburant » cellulaire qui pilote tous les processus métaboliques dans la cellule pathogène. Bien que produire davantage de « carburant » ne soit pas nocif en soi, le processus conduit à la formation de sous-produits plus toxiques. Ces sous-produits déclenchent un programme « suicide » dans la cellule pathogène, appelé apoptose. De plus, des niveaux réduits d’ergostérol déclenchent également une deuxième voie « d’autodestruction », qui amène la cellule à « s’auto-manger » ses propres noyaux et autres organites vitaux – un processus connu sous le nom de macroautophagie (Figure 1). Les auteurs montrent que les deux voies de mort cellulaire sous-tendent l’activité mortelle des azoles. Ils concluent que les azoles poussent l’agent pathogène fongique au « suicide » en déclenchant l’autodestruction.
Implications plus larges et orientations futures
Les auteurs ont découvert le même mécanisme par lequel les azoles tuent les cellules pathogènes chez le champignon de la pyriculariose du riz. Magnaporthe oryzae. La maladie causée par ce champignon tue jusqu'à 30 pour cent du riz, une culture vivrière essentielle pour plus de 3,5 milliards de personnes à travers le monde. L'équipe a également testé d'autres médicaments antifongiques cliniquement pertinents ciblant la biosynthèse de l'ergostérol, notamment la terbinafine, le tolfonate et le fluconazole. Tous ont déclenché les mêmes réponses dans la cellule pathogène, ce qui suggère que le suicide cellulaire est une conséquence générale des inhibiteurs de la biosynthèse de l'ergostérol.
L'auteur principal, le professeur Gero Steinberg, titulaire d'une chaire de biologie cellulaire et directeur du centre de bioimagerie de l'université d'Exeter, a déclaré : « Nos résultats réécrivent la compréhension commune de la façon dont les azoles tuent les agents pathogènes fongiques. Nous montrons que les azoles déclenchent des programmes de « suicide » cellulaires, qui entraînent l’autodestruction de l’agent pathogène. Cette réaction cellulaire se produit après deux jours de traitement, ce qui suggère que les cellules atteignent un « point de non-retour » après un certain temps d'exposition aux azoles. Malheureusement, cela donne au pathogène le temps de développer une résistance aux azoles, ce qui explique pourquoi la résistance aux azoles progresse chez les pathogènes fongiques, ce qui signifie qu'ils sont plus susceptibles de ne pas tuer la maladie dans les cultures et chez les humains.
« Nos travaux mettent en lumière l’activité de nos agents de lutte chimique les plus largement utilisés contre les agents pathogènes des cultures et des humains à travers le monde. Nous espérons que nos résultats s’avéreront utiles pour optimiser les stratégies de contrôle susceptibles de sauver des vies et d’assurer la sécurité alimentaire pour l’avenir.
Les co-auteurs sont le Dr Martin Schuster et le Dr Sreedhar Kilaru de l'Université d'Exeter.
