Les scientifiques ont créé des souris offrant un espace remarquable pour la croissance du tissu cérébral humain.
En modifiant génétiquement des animaux dépourvus d'une partie de leur cerveau, les chercheurs ont créé un modèle vivant dans lequel des amas de neurones humains de la taille d'un pois pourraient se développer, mûrir et se connecter à un système nerveux en développement, pour finalement dominer le cortex de la souris, la couche externe du cerveau.
Le modèle offre une nouvelle façon d'étudier les circuits neuronaux humains et les maladies cérébrales, rapportent des chercheurs le 16 septembre dans Nature.
« Notre objectif a été de rendre accessibles certains aspects du développement et du fonctionnement du cerveau humain afin de pouvoir développer des thérapies », explique Sergiu Pașca, neuroscientifique à l'Université de Stanford.
L’idée de cultiver des structures cérébrales miniatures dans une assiette de laboratoire est apparue au début des années 2010, lorsque des chercheurs autrichiens ont montré que les cellules souches pouvaient s’auto-organiser en tissus 3D ressemblant à des aspects du cerveau humain en développement. Mais ces minuscules amas de cellules nerveuses humaines, appelés organoïdes, ne disposaient pas des connexions et des entrées sensorielles d’un cerveau vivant.
En 2022, Pașca et ses collègues ont développé un moyen de transplanter des organoïdes humains chez des rats nouveau-nés, permettant finalement aux cellules humaines de constituer environ un tiers d'un côté du cortex du rat. Mais les neurones de rat mûrissent plus rapidement que leurs homologues humains, ce qui limite le développement des tissus humains dans ce modèle de rongeur.
Pașca et ses collègues ont élevé des souris génétiquement modifiées pour se développer sans la majeure partie de leur cortex et de l'hippocampe voisin – deux structures impliquées dans le mouvement, l'apprentissage et la mémoire qui représentent ensemble environ la moitié du volume total du cerveau. Bien que les animaux résultants présentaient certains défauts de comportement, ils étaient « étonnamment fonctionnels », explique Pașca.
L’espace caverneux créé par le tissu manquant pourrait alors accueillir des organoïdes cérébraux humains cultivés à partir de cellules souches de donneurs sains – une transplantation qui a réussi dans 25 des 29 tentatives.
Au cours des trois mois suivants, le volume des tissus humains a été multiplié par cinq chez ces souris, remplissant finalement plus de 90 pour cent du cortex. Le tissu s'est développé en une gamme de types de cellules, y compris des neurones rares qui se sont révélés presque impossibles à générer dans une assiette. Le tissu manquait de certaines caractéristiques d'un cortex mature, y compris ses couches caractéristiques, mais était néanmoins largement intégré au système nerveux de la souris, fournissant une plate-forme pour étudier les circuits neuronaux humains qui ont mal tourné.
Les chercheurs ont utilisé les souris pour modéliser la paralysie cérébrale, un handicap causé par des lésions du cerveau en développement. Ils ont soumis les animaux greffés à une privation d’oxygène. Par la suite, les tissus humains ont montré des signes cellulaires de lésion et les souris ont développé des problèmes de démarche et de coordination des membres – des caractéristiques du handicap également chez les humains.
« Cela pourrait être utilisé à terme pour tester de nombreux traitements envisagés pour la paralysie cérébrale », explique Pașca. Il prévoit d'étudier la démence frontotemporale et les formes génétiques d'autisme avec des souris, en utilisant des organoïdes fabriqués à partir de cellules dérivées de patients et affectées par ces conditions.
La technique « est certainement audacieuse », déclare H. Isaac Chen, neurochirurgien à l'Université de Pennsylvanie qui étudie les organoïdes cérébraux mais n'a pas participé à la recherche. L’ampleur de l’humanisation soulève des questions sur les limites éthiques de telles expériences, note Chen, mais Pașca a déployé des efforts inhabituels pour s’attaquer à ces préoccupations. « Il a fait beaucoup plus que d'autres, non seulement en organisant ces discussions, mais en les dirigeant réellement », a déclaré Chen.
Pașca, par exemple, a consulté un groupe d'experts extérieurs, dirigé par Insoo Hyun, bioéthicien à la faculté de médecine Yong Loo Lin de l'Université nationale de Singapour. Hyun reconnaît que ce nouveau modèle de souris soulève des questions légitimes quant à savoir où tracer la ligne éthique, mais affirme qu'il y a peu de preuves que ces souris l'ont franchie.
Ce qui compte, dit-il, n’est pas la quantité de tissu humain que contient un animal, mais ce que ce tissu lui permet de faire. Lors des tests de contrôle moteur fin et de mémoire, les performances des souris greffées se situaient quelque part entre celles des souris au cerveau intact et celles dépourvues de cortex. « D'un point de vue éthique laïque », dit Hyun, « cela se résume à la capacité cognitive » – et jusqu'à présent, ces souris ne semblent pas avoir acquis de puissance cérébrale supplémentaire évidente.
Cela peut être un soulagement pour quiconque imagine les souris de laboratoire de Animaniaquesles rongeurs génétiquement améliorés qui passent chaque nuit à comploter pour conquérir le monde. Dans le laboratoire de Pașca, il y a peu de preuves d'un projet de domination mondiale. Ses souris, malgré leur cortex principalement d'origine humaine, restent bien plus Pinky que Brain.
