Bien qu'il soit fabriqué à partir d'un ensemble relativement simple de blocs de construction, l'acide ribonucléique (ARN) a un large éventail de responsabilités complexes. De la structure à la transport des instructions pour réguler les gènes et les traduire en protéines, l'ARN est essentiel à la fonction cellulaire.
Maintenant, les chercheurs de Penn State ont révélé une explication potentielle de la façon dont les ARN peuvent être si diversifiés: une « oscillation décalée » de deux composantes dans la structure de certaines molécules d'ARN. Un article décrivant la recherche est publié dans la revue Recherche des acides nucléiques.
L'équipe a appliqué une approche, appelée «chimiminformatique», pour identifier et caractériser l'oscillation décalée dans une grande base de données de structures d'ARN 3D. Ils ont confirmé leur travail expérimentalement et ont constaté que les oscillations décalées sont plus fréquentes chez les bactéries, ce qui en fait une cible potentielle pour les médicaments qui pourraient affecter spécifiquement les bactéries avec moins d'effets hors cible.
« Bien que ce soit un proche parent de l'ADN, l'ARN peut faire bien plus que porter des informations génétiques », a déclaré Philip Bevilacqua, professeur de chimie et biochimie et biologie moléculaire du Eberly College of Science à Penn State et le chef de l'équipe de recherche.
« Il peut catalyser les réactions comme une enzyme, agir comme un capteur à petites molécules ou fournir une structure aux organites cellulaires. Cette diversité fonctionnelle a conduit à l'hypothèse que l'ARN pourrait avoir été la clé des origines de la vie sur terre, mais la question demeure: » Comment l'ARN est-il si fonctionnellement polyvalent étant donné sa diversité moléculaire limitée? « »
Comme l'ADN, l'ARN est une molécule longue composée d'un squelette de sucre avec quatre bases de la chaîne latérale fonctionnelle. Les échecs sont divisés en deux catégories: la plus grande adénine (A) et la guanine (G), et la plus petite cytosine (C) et l'uracile (U). De même, l'alphabet d'ADN utilise A, G et C, mais utilise la thymine (T) au lieu de U.
Contrairement à l'ADN – qui est à double brin formant une structure hélicoïdale où A A on One Strand se marie toujours avec un T sur l'autre, et G avec C – RNA est simple brin. La structure 3D de l'ARN se forme par la molécule se repliant sur elle-même en formant des régions courtes de l'appariement de base, similaires à l'ADN, mais il peut également former des boucles, des renflements et des pseudoknots.
« Nous connaissons certaines modifications de la structure de l'ARN – appelés modifications covalentes – qui peuvent améliorer la flexibilité fonctionnelle de l'ARN grâce à l'ajout d'une étiquette chimique comme un groupe méthyle, mais les modifications non covalentes sont moins bien étudiées », a déclaré MD Warear Saon, érudit postdoctoral en chimie à Penn State et premier auteur de l'article.
« Ces modifications non covalentes impliquent des changements dans la structure moléculaire des bases de la chaîne latérale permettant une liaison hydrogène non conventionnelle qui peut conduire à une diversité structurelle et fonctionnelle. »
Les modifications non covalentes peuvent inclure l'une des bases de la chaîne latérale en gagnant ou en perdant un proton, en le conduisant à porter une charge positive ou négative, ou un proton se déplaçant vers une nouvelle position dans la base, créant une structure connue sous le nom de tautomère, qui peut modifier la relation de liaison entre les bases. L'équipe s'est concentrée sur l'identification des changements où un G se lie à un u, au lieu d'un C.
« En raison de la nature de la façon dont les ARN forment leurs structures 3D, il n'y a toujours pas d'alignement parfait de GS avec CS et comme avec nous comme nous le voyons dans l'ADN », a déclaré Saon. « Lorsque le pliage de l'ARN conduit à un G correspondant à un U au lieu de son partenaire habituel, il est appelé oscillation en raison de la façon dont la paire incompatible s'organise dans la molécule.
« Nous étions intéressés à identifier et à caractériser les lieux dans la structure de l'ARN où les modifications non covalentes vers les bases provoquent l'oscillation de cette alternative à une alternative » entièrement décalée « . »
Dans une oscillation décalée, le G se marie toujours avec le U, mais le G est dans une position différente de celle dans une oscillation standard. L'équipe a développé des méthodes de chimiminformatique pour rechercher une base de données de plus de 3 000 modèles à haute résolution de structures d'ARN pour ces wobs décalés. Les méthodes ont extrait les distances et les angles entre GS aligné et nous, à partir de laquelle l'équipe pourrait déduire son arrangement moléculaire.
Leur analyse a trouvé plus de 1 000 exemples d'osclations décalées, mais un filtrage strict pour la redondance ou d'autres problèmes potentiels a réduit le nombre à 41 Gu oscillables décalés uniques pour une étude plus approfondie.
« Nous avons dû inventer des méthodes qui utilisent le langage de la chimie comme termes de recherche », a déclaré Saon. « Nous recherchions des distances et des angles de liaison hydrogène dans une base de données de structures. »
L'équipe a fourni un support expérimental pour l'existence des oscillations Gu décalées en utilisant un composé chimique, DMS. Le composé ne réagit généralement qu'avec C et A Bases, mais il peut également réagir avec U dans son positionnement de bordeaux décalé. Pour toutes les wobs Gu décalées avec un couple de base modérément fort testé, DMS a réagi avec U.
« Notre identification de calcul combinée à un support expérimental suggère que ces wobs de Gu décalés existent dans la nature et ajoutent probablement à la diversité fonctionnelle des ARN », a déclaré Bevilacqua.
« En raison de leur conformation unique et du fait que nous voyons plus de ces oscillations décalées dans les bactéries que dans les eucaryotes, qui incluent bien sûr les humains, ils pourraient être de bonnes cibles pour concevoir des médicaments qui perturbent la fonction des ARN tout en limitant les effets hors cible. »
