Les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ont des niveaux de lithium inférieurs dans leur cerveau que ceux sans troubles cognitifs, et une carence en métal semble accélérer l'accumulation de plaques amyloïdes et de perte de mémoire – mais elle pourrait éventuellement être inversée avec une petite dose de lithium
Une illustration des cellules nerveuses affectées par la maladie d'Alzheimer
Les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ont des niveaux de lithium inférieurs dans leur cerveau et donner du lithium aux souris présentant des symptômes de la maladie inverse le déclin cognitif. Ensemble, les résultats suggèrent que la carence en lithium pourrait être un moteur de la maladie d'Alzheimer et que les médicaments au lithium à faible dose pourraient aider à le traiter.
De nombreuses études antérieures ont révélé un lien entre le lithium et la maladie d'Alzheimer. Une étude de 2022 a révélé que les personnes prescrivaient le lithium ont près de la moitié du risque de développer la maladie d'Alzheimer par rapport à celles qui ne l'ont pas été, et un article publié l'année dernière a montré une association entre le lithium dans l'eau potable et une diminution du risque de démence.
Le problème avec ces études est que d'autres facteurs cachés pourraient expliquer les associations, explique Bruce Yankner à l'Université Harvard. Par exemple, il se pourrait que, au lieu du lithium, un autre métal dans l'eau potable, comme le magnésium, soit responsable de la baisse du risque de démence, dit-il.
Yankner et ses collègues ont analysé des niveaux de 27 métaux dans le cerveau de 285 personnes après leur mort, dont 94 ont été diagnostiqués avec la maladie d'Alzheimer et 58 avaient une légère déficience cognitive, un précurseur de la maladie. Les autres participants n'ont montré aucun signe de déclin cognitif au moment de leur mort.
Les niveaux de lithium dans le cortex préfrontal – une région cérébrale cruciale pour la mémoire et la prise de décision – étaient environ 36% inférieurs, en moyenne, chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer que chez celles sans déclin cognitif. Pour ceux qui ont une légère déficience cognitive, les niveaux de lithium étaient environ 23% inférieurs. «Nous soupçonnons que cela est dû à un certain nombre de facteurs environnementaux: l'apport alimentaire, la génétique, etc.», explique Yankner.
Pourtant, il semblait y avoir une autre raison aussi. Chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, des touffes de protéines appelées plaques amyloïdes contenaient près de trois fois la quantité de lithium en tant que régions sans plaque de leur cerveau. «Le lithium est séquestré dans ces plaques», explique Yankner. «Nous avons deux choses en cours. Il y a très tôt l'absorption de lithium (dans le cerveau), puis, à mesure que la maladie progresse, le lithium qui est dans le cerveau est encore diminué en étant lié à l'amyloïde.»
Pour comprendre comment cela influence la cognition, l'équipe a génétiquement conçu 22 souris pour développer des symptômes de type Alzheimer et réduit leur apport au lithium de 92%. Après environ huit mois, les animaux ont permis de bien pire sur plusieurs tests de mémoire par rapport à 16 souris sur un régime standard. Il a fallu des souris déficientes en lithium environ 10 secondes de plus pour trouver une plate-forme cachée dans un labyrinthe d'eau, par exemple, même après six jours de formation. Leur cerveau contenait également près de deux fois et demi autant de plaques amyloïdes.
L'analyse génétique des cellules cérébrales des souris déficientes en lithium a montré une activité accrue dans les gènes liés à la neurodégénérescence et à l'Alzheimer. Ils ont également eu plus d'inflammation cérébrale et leurs cellules immunitaires étaient moins en mesure d'éliminer les plaques amyloïdes, les changements également observés chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.
L'équipe a ensuite dépisté différents composés de lithium pour leur capacité à se lier à l'amyloïde et a constaté que le lithium orotate – un composé naturel dans le corps formé en combinant le lithium avec de l'acide orotique – semblait être le moins susceptible d'être piégé dans les plaques. Neuf mois de traitement avec ce composé ont considérablement réduit les plaques chez les souris présentant des symptômes de type Alzheimer, et ils ont également effectué également des tests de mémoire que les souris normales.
Ces résultats suggèrent que l'orotate de lithium pourrait être un traitement prometteur pour la maladie d'Alzheimer. Des doses élevées de différents composés de lithium sont déjà utilisées pour traiter certaines conditions psychiatriques, telles que le trouble bipolaire. «Une limitation majeure du traitement au lithium chez les personnes vieillissantes est que, compte tenu des doses élevées qui sont utilisées, les gens se heurtent souvent à la toxicité rénale et thyroïdienne», explique Yankner. Mais ces doses sont en concentrations environ 1000 fois plus élevées que celles utilisées pour traiter les souris dans cette étude, dit-il. C'est peut-être pourquoi ils n'ont trouvé aucune indication de dysfonctionnement des reins ou de la thyroïde chez les animaux.
Pourtant, des essais cliniques sont nécessaires pour comprendre comment l'orotate de lithium à faible dose peut affecter les gens, explique Rudolph Tanzi au Massachusetts General Hospital. «Le défi est, comment déterminez-vous si quelqu'un a besoin de lithium?» dit-il. « Parce que vous ne voudriez pas surcharger le corps avec du lithium. Cela pourrait conduire à de graves effets secondaires. »
