Les médicaments de perte de poids comme l'ozempic et le wegovy sont utilisés par plus de 15 millions d'adultes aux États-Unis, soit 4,5% de la population. Malgré leur efficacité, ils ont des inconvénients. Leur effet peut ne pas durer après l'arrêt de l'utilisation, et les effets secondaires, y compris l'ostéoporose et la perte musculaire, ont soulevé des inquiétudes concernant les dommages à long terme. Ils induisent également des nausées, ce qui peut rendre difficile le fait de garder le traitement.
Maintenant, les chercheurs de Tufts dirigés par Krishna Kumar, professeur de chimie de Robinson, ont conçu un nouveau composé de nouvelle génération dans l'espoir qu'il pourrait être plus efficace avec moins d'effets secondaires, qu'ils rapportent dans un article publié dans le Journal de l'American Chemical Society.
Alors que les médicaments de perte de poids actuellement sur le marché et dans le développement de la cible un, deux ou même trois récepteurs hormonaux liés au métabolisme du glucose et au désir de manger, l'équipe Tufts a identifié une quatrième cible qui pourrait potentiellement améliorer davantage la stratégie de contrôle.
« L'obésité est liée à plus de 180 maladies différentes, notamment le cancer, les maladies cardiovasculaires, l'arthrose, les maladies du foie et le diabète de type 2, et affecte plus de 650 millions de personnes dans le monde », a déclaré Kumar. « Ce qui nous motive, c'est l'idée que nous pouvons concevoir un seul médicament pour traiter l'obésité et atténuer simultanément le risque de développer une longue liste de problèmes de santé qui affligent la société. »
Comment fonctionnent les médicaments
Après avoir mangé un repas, notre intestin et notre cerveau déclenchent une « jauge de carburant » hormonale qui régule les niveaux de glucose et nous dit quand nous avons eu assez à manger.
Le peptide 1 de type hormone (GLP-1) est libéré pour aider à stimuler la production d'insuline et l'absorption de glucose dans les muscles et autres tissus. Avec les cellules maintenant chargées de carburant, le niveau de glucose dans le sang revient à la normale. Ozempic utilise GLP-1 avec de légères modifications pour augmenter sa disponibilité dans la circulation sanguine. Son succès dans le contrôle de la glycémie a incité l'American Diabetes Association à le recommander et à d'autres médicaments à base de GLP-1 en tant que nouveaux traitements injectables de première ligne pour le diabète, devant l'insuline.
Mais le GLP-1 agit également directement sur le cerveau, nous faisant nous sentir pleins après avoir pris un repas, et cela ralentit le taux que le contenu de l'estomac est vidé dans les intestins, créant une libération de nutriments et de glucose plus uniformément rythmée dans la circulation sanguine. C'est pourquoi il est également devenu extrêmement populaire en tant que traitement de perte de poids.
Ce n'est toujours pas une stratégie de médicament parfaite pour la perte de poids. « Le plus gros problème avec les médicaments GLP-1 est qu'ils doivent être injectés une fois par semaine, et ils peuvent induire un très fort sentiment de nausées », a déclaré Kumar. « Jusqu'à 40% des personnes utilisant ces médicaments abandonnent après le premier mois. »
Une deuxième hormone libérée après avoir mangé est le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). Cela nous fait également nous sentir pleins après un repas. GIP ressemble beaucoup au GLP-1, donc plutôt que d'administrer deux médicaments, les chercheurs ont créé un peptide qui incorpore des éléments structurels des deux – ce qui est appelé dans le développement de médicaments une chimère. Ce médicament, appelé Mounjaro ou Zepbound (les noms de marque du tirzépatide), a l'avantage supplémentaire de réduire considérablement les nausées. En tant que traitement plus tolérable, il peut dépasser l'ozempique sur le marché de la perte de poids.
« Et puis il y a une troisième hormone, le glucagon », a déclaré Kumar. « Paradoxalement, il augmente en fait la glycémie, mais en même temps augmente la dépense d'énergie dans les cellules du corps, augmente la température corporelle et supprime l'appétit. » En ajoutant du glucagon au mélange, GLP-1 et GIP finissent par neutraliser son effet améliorant le glucose, laissant les fonctionnalités restantes des trois hormones travaillant ensemble pour améliorer la perte de poids.
Le glucagon est également similaire dans la structure GLP-1 et GIP, donc les développeurs de médicaments ont créé un seul peptide de chimère qui intègre des éléments des trois hormones, qui peuvent être reconnus par leurs trois récepteurs distincts. Ce médicament, appelé retatrude, est actuellement dans des essais cliniques qui indiquent une perte de poids encore plus importante (jusqu'à 24%) par rapport aux médicaments GLP-1 d'origine (6% à 15%).
Aller pour l'étalon-or de perte de poids avec une quatrième cible
« Le but pour lequel les gens essaient de tirer est une chirurgie bariatrique », a déclaré Kumar. Il s'agit d'une procédure chirurgicale réduisant considérablement la taille de l'estomac, ce qui peut atteindre une perte de poids durable jusqu'à 30%. « Pour les personnes atteintes d'obésité persistante et de conditions associées potentiellement mortelles, cela devient un traitement nécessaire mais invasif. »
Les médicaments de perte de poids injectables actuels sont toujours en deçà de cette étalon-or, de sorte que les chimistes Tufts se concentrent sur une refonte de médicament qui pourrait correspondre au résultat de la perte de poids de 30%.
« Il y a une autre hormone que nous voulions apporter pour terminer un quatuor de contrôle du poids », a déclaré Tristan Dinsmore, étudiant diplômé du laboratoire Kumar et auteur principal de l'étude. « Cela s'appelle Peptide Yy (Pyy). Cette molécule est également sécrétée par l'intestin après avoir mangé un repas, et son travail consiste à réduire l'appétit et à ralentir le processus de vidange des aliments de l'estomac, mais via différents mécanismes que GLP-1 ou GIP.
Pyy provient d'une classe d'hormones séparée et structurellement sans rapport que les trois premiers, donc mélangeant sa structure en un peptide chimérique qui imite également GLP-1, GIP et Glucagon n'a pas été facile. Au lieu de cela, l'équipe Tufts a pu rejoindre deux segments de peptides de bout en bout, créant un nouveau candidat clinique « tétra-fonctionnel ».
« L'une des limites des médicaments actuels est que la variation individuelle, incluant éventuellement la façon dont les gens expriment les récepteurs cibles ou réagissent à leurs hormones correspondantes, peut conduire à des résultats moins élevés que la perte de poids souhaités chez de nombreux patients », a déclaré Martin Beinborn, érudit en visite au Département de chimie. « En frappant quatre récepteurs d'hormones différents en même temps, nous espérons améliorer les chances de faire une telle variation vers l'objectif d'atteindre une efficacité globale plus grande et plus cohérente. »
« Un deuxième problème est que les patients ont tendance à reprendre le poids après avoir interrompu les médicaments liés au GLP-1 actuellement disponibles », a déclaré Beinborn, qui note que les changements de style de vie devraient idéalement être un complément au traitement des médicaments. Cette approche à deux volets soutiendra non seulement l'atteinte et la maintenance de son poids cible, mais peut également aider à préserver la masse osseuse et musculaire.
« Des études récentes indiquent que le poids du poids après l'arrêt du médicament est retardé avec les mimétiques GLP-1 plus récents et plus efficaces », a-t-il déclaré. « S'étendant de cette observation, on peut spéculer que les multi-chimères sur le sens de celle que nous avons découverte pourraient nous rapprocher de la norme de chirurgie bariatrique de perte de poids durable. »
