Les produits naturels sont parmi les candidats les plus prometteurs pour le développement de nouveaux médicaments. Cependant, en raison de leur complexité structurelle, ils sont souvent difficiles d'accès.
Une équipe dirigée par le chef du département des Hips, Tobias Gulder, a maintenant développé de nouvelles stratégies synthétiques pour la classe de macrolactames de tétramate polycyclique (potem), un groupe de produits naturels avec un large éventail d'activités biologiques. En plus de la synthèse chimique, des approches de catalyse enzymatique et de génie génétique ont été utilisées.
Les stratégies établies de cette manière permettent non seulement de produire des potems en grande quantité, mais aussi de modifier leur structure de carbone et donc leurs propriétés pharmaceutiques. Les chercheurs ont publié leurs résultats dans les revues Biotechnologie et bio-ingénierie, Usines de cellules microbiennes et Édition internationale d'Angewandte Chemie.
Au cours de l'évolution, les bactéries ont appris à s'adapter à des conditions de vie défavorables comme presque aucun autre type d'organisme. Il n'est donc pas surprenant que les produits naturels qu'ils produisent couvrent un large éventail d'activités biologiques.
Un groupe de produits naturels avec un spectre d'activité particulièrement large est les potems relativement sous-étudiés (macrolactames de tétramate polycyclique). Le premier représentant connu de ce groupe est l'ikarugamycine, qui a été découverte en 1972 et est efficace contre les bactéries et les protozoaires.
Le développement des potems en médicaments potentiels a jusqu'à présent été entravé, car ils ne peuvent être produits que dans un processus très laborieux et coûteux et n'offrir que quelques possibilités de modification structurelle.
Dans les trois articles de recherche, une équipe de recherche dirigée par Tobias Gulder, chef du département des Hips Natural Product Biotechnology, a maintenant abordé ces questions. Dans la première étude, publiée dans Biotechnologie et bio-ingénieriel'équipe a établi un processus biotechnologique efficace pour produire de grandes quantités de potem tels que l'ikarugamycine.
Dans une étude de suivi publiée dans Usines de cellules microbiennesils ont développé un « système de plug-and-play » génétique qui permet d'introduire l'oxygène à des positions sélectionnées des structures Potem, modifiant ainsi spécifiquement leurs propriétés.
Pour exploiter davantage le potentiel pharmaceutique des potems, les chercheurs ont poursuivi des approches biologiques chimio-enzymatiques et moléculaires pour modifier avec succès leur structure centrale pour la première fois. L'équipe a maintenant publié les résultats de cette troisième étude dans la revue Édition internationale d'Angewandte Chemie.
« La synthèse bactérienne de l'ikarugamycine peut être à peu près divisée en deux étapes », explique Sebastian Schuler, qui a participé aux trois études. « Premièrement, la molécule précurseur Lysobacterène A est produite par le complexe enzymatique ikaa, qui utilise de l'acétate et de l'ornithine d'acide aminé comme substrats. Lysobacterene A est ensuite converti par la molécule cyclase potem et ikac (IKABC en court-circuit) en molécule à rug
« Lorsque nous avons isolé l'IKABC en laboratoire et les avons examinés de plus près, nous avons constaté que les cyclases peuvent convertir non seulement le lysobactéène A mais aussi des molécules similaires que nous avions déjà synthétisées chimiquement. »
Par la suite, l'équipe a utilisé cette stratégie pour produire un produit Natural Pottem auparavant inconnu, appelé Homo-Ikarugamycine. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé un précurseur synthétique dont l'échafaud moléculaire est étendu par un carbone par rapport à Lysobacterene A.
En raison de la production laborieuse du précurseur, l'équipe est allée plus loin. « Au lieu d'accomplir chimiquement la première moitié de la synthèse de l'homo-ikarugamycine, nous nous sommes demandé si nous pouvions modifier l'ikaa afin qu'il utilise également des substrats plus longs pour produire du lysobactéène A », explique Gulder.
« À cette fin, nous avons génétiquement modifié la partie d'Ikaa qui est responsable de la sélection du bloc de construction d'acides aminés afin qu'elle accepte la lysine d'acide aminé, qui est une unité de carbone plus longue que l'ornithine.
La production de l'homo-ikarugamycine par les bactéries est non seulement beaucoup plus facile que sa synthèse chimique, mais offre également l'avantage d'être plus rentable et de nécessiter moins de ressources.
À l'avenir, les technologies établies seront utilisées comme base pour produire de nouveaux potems supplémentaires. À cette fin, la version modifiée d'Ikaa pourrait, par exemple, être combinée avec des cyclases autres que l'IKABC.
À long terme, Gulder et son équipe veulent exploiter le potentiel pharmaceutique des potems et développer des molécules prometteuses en ingrédients actifs pour le traitement des maladies infectieuses.
