Les cellules souches des follicules pileux (vertes) se mobilisent et se développent (blanches) pour aider à réparer la barrière cutanée en se différenciant en lignées épidermiques (rouges). Crédit : Laboratoire Robin Chemers Neustein de biologie et de développement des cellules de mammifères de l’Université Rockefeller
Lorsqu’un enfant tombe de son vélo et se gratte le genou, les cellules souches cutanées se précipitent à son secours, créant un nouvel épiderme pour couvrir la plaie. Cependant, seule une partie de ces cellules souches, qui finissent par réparer les dégâts, se voient généralement confier la tâche de reconstituer l’épiderme qui protège le corps.
D’autres sont d’anciennes cellules souches de follicules pileux, qui favorisent généralement la croissance des cheveux mais répondent aux besoins les plus urgents du moment, se transformant en cellules souches épidermiques pour renforcer les rangs locaux et les efforts de réparation. Pour ce faire, ces cellules souches de follicules pileux entrent d’abord dans un état souple dans lequel elles expriment temporairement les facteurs de transcription des deux types de cellules souches, des cheveux et de l’épiderme.
Aujourd’hui, de nouvelles recherches démontrent qu’une fois que les cellules souches sont entrées dans cet état, connu sous le nom de plasticité de la lignée, elles ne peuvent fonctionner efficacement dans aucun de ces rôles tant qu’elles n’ont pas choisi un destin définitif. Dans le cadre d’une sélection visant à identifier les principaux régulateurs de ce processus, le rétinoïque acide, la forme biologiquement active de la vitamine A, est apparue comme un rhéostat surprenant. Les résultats mettent en lumière la plasticité de la lignée, avec des implications cliniques potentielles.
« Notre objectif était de bien comprendre cet état pour apprendre à l’augmenter ou le diminuer », explique Elaine Fuchs de Rockefeller. « Nous avons désormais une meilleure compréhension des troubles de la peau et des cheveux, ainsi qu’une voie à suivre pour empêcher la plasticité de la lignée de contribuer à la croissance tumorale. »
Cellules souches indécises
La plasticité de la lignée a été observée dans plusieurs tissus en tant que réponse naturelle aux blessures et caractéristique non naturelle du cancer. Mais les lésions cutanées mineures constituent le meilleur endroit pour étudier le phénomène, car les couches superficielles de la peau sont soumises à des abus perpétuels. Et lorsque les égratignures ou les écorchures endommagent l’épiderme, les cellules souches des follicules pileux sont les premières à intervenir.
Fuchs et ses collègues ont commencé à examiner de plus près la plasticité de la lignée, car elle « peut agir comme une arme à double tranchant », explique Matthew Tierney, auteur principal de l’article et boursier postdoctoral NIH K99 « voie vers l’indépendance » au laboratoire Fuchs. « Le processus est nécessaire pour rediriger les cellules souches vers les parties des tissus qui en ont le plus besoin, mais si rien n’est fait, il peut rendre ces mêmes tissus vulnérables à des états de réparation chroniques et même à certains types de cancer. »
Pour mieux comprendre comment le corps régule ce processus, Fuchs et son équipe ont examiné de petites molécules pour leur capacité à résoudre la plasticité de la lignée dans les cellules souches de follicules pileux de souris cultivées, dans des conditions imitant un état de blessure. Ils ont été surpris de constater que l’acide rétinoïque, une forme biologiquement active de vitamine A, était essentiel pour que ces cellules souches sortent de la plasticité de la lignée et soient ensuite amenées à se différencier en cellules ciliées ou en cellules épidermiques in vitro.
« Grâce à nos études, d’abord in vitro puis in vivo, nous avons découvert une fonction jusqu’alors inconnue de la vitamine A, une molécule connue depuis longtemps pour ses effets puissants mais souvent déroutants sur la peau et de nombreux autres organes », explique Fuchs. L’équipe a découvert que les interventions génétiques, alimentaires et topiques qui augmentaient ou supprimaient l’acide rétinoïque des souris confirmaient toutes son rôle dans l’équilibrage de la réaction des cellules souches aux blessures cutanées et à la repousse des cheveux. Il est intéressant de noter que les rétinoïdes n’agissent pas seuls : leur interaction avec des molécules de signalisation telles que le BMP et le WNT détermine si les cellules souches doivent maintenir leur quiescence ou s’engager activement dans la repousse des cheveux.
La nuance ne s’arrête pas là. Fuchs et ses collègues ont également démontré que les niveaux d’acide rétinoïque doivent baisser pour que les cellules souches des follicules pileux participent à la réparation des plaies. Si les niveaux sont trop élevés, elles ne parviennent pas à entrer dans la plasticité de la lignée et ne peuvent pas réparer les plaies. les cellules souches se concentrent trop sur la réparation des plaies, au détriment de la régénération des cheveux.
« C’est peut-être la raison pour laquelle les effets de la vitamine A sur la biologie tissulaire sont si insaisissables », explique Fuchs.
La vitamine A occupe le devant de la scène
L’une des conséquences du fait que la biologie du rétinol est restée si longtemps obscure est que les applications des rétinoïdes et de la vitamine A ont longtemps produit des résultats déroutants. Les rétinoïdes topiques sont connus pour stimuler la croissance des cheveux dans les plaies, mais il a été démontré qu’un excès de rétinoïdes empêche le cycle capillaire et provoque une alopécie ; les effets positifs et négatifs des rétinoïdes sur la réparation épidermique ont été documentés par diverses études. La présente étude apporte plus de clarté en attribuant aux rétinoïdes un rôle plus central, à la tête de la régulation des cellules souches du follicule pileux et de l’épiderme.
« En définissant les exigences minimales nécessaires pour former des types de cellules ciliées matures à partir de cellules souches extérieures au corps, ces travaux ont le potentiel de transformer la façon dont nous abordons l’étude de la biologie capillaire », explique Tierney.
L’impact des rétinoïdes sur d’autres tissus reste à voir. « Lorsque vous mangez une carotte, la vitamine A est stockée dans le foie sous forme de rétinol où elle est envoyée vers divers tissus », explique Fuchs. « De nombreux tissus qui reçoivent du rétinol et le convertissent en acide rétinoïque ont besoin d’être réparés et utilisent la plasticité de la lignée. Il sera donc intéressant de voir quelle sera l’ampleur des implications de nos découvertes sur la peau. »
Le laboratoire Fuchs s’intéresse également à l’impact des rétinoïdes sur la plasticité de la lignée dans le cancer, en particulier le carcinome épidermoïde et basocellulaire. « Les cellules souches cancéreuses ne font jamais le bon choix : elles font toujours quelque chose de décalé », explique Fuchs. « Alors que nous étudiions cet état dans de nombreux types de cellules souches, nous avons commencé à réaliser que, lorsque la plasticité de la lignée n’est pas contrôlée, elle constitue un contributeur clé au cancer. »
Les carcinomes basocellulaires ont relativement peu de plasticité de lignée et sont beaucoup moins agressifs que les carcinomes épidermoïdes. Si de futures études démontrent que la suppression de la plasticité de la lignée est essentielle pour contrôler la croissance tumorale et améliorer les résultats, les rétinoïdes pourraient jouer un rôle clé dans le traitement de ces cancers.
« Il est possible que la suppression de la plasticité de la lignée puisse améliorer les pronostics », explique Fuchs. «Cela n’était pas prévu jusqu’à présent. C’est un front passionnant sur lequel enquêter maintenant.
