De nouvelles recherches ont montré que les déséquilibres dans la communication de l’ARN, tant à l’intérieur qu’à l’extérieur de l’organisme, peuvent raccourcir la durée de vie de Caenorhabditis elegans, offrant ainsi de nouvelles informations sur le processus de vieillissement et la régulation génétique.
La recherche sur les espèces d’ascaris C. elegans a démontré que des perturbations dans le transfert d’ARN entre les cellules à travers divers tissus peuvent entraîner une durée de vie raccourcie.
Les cellules de divers tissus interagissent en partageant ARN molécules. Une étude menée par des scientifiques de l’Université d’État de Campinas (UNICAMP) au Brésil, utilisant le ver rond espèces Caenorhabditis elegans, a découvert que des perturbations dans cette méthode de communication peuvent entraîner une durée de vie réduite de l’organisme. L’étude a été récemment publiée dans la revue Gène. Les résultats contribuent à une meilleure compréhension du processus de vieillissement et des maladies associées.
« Des recherches antérieures ont montré que certains types d’ARN peuvent être transférés d’une cellule à une autre, assurant ainsi la communication entre les tissus, comme cela se produit avec les protéines et les métabolites, par exemple. Ceci est considéré comme un mécanisme de signalisation entre organes ou cellules voisines. Cela fait partie (de la physiopathologie) de plusieurs maladies et du fonctionnement normal de l’organisme », a déclaré Marcelo Mori, auteur correspondant de l’article et professeur à l’Institut de biologie (IB-UNICAMP). « Ce qui n’était pas clair et que nous avons maintenant réussi à prouver, c’est que des changements dans le schéma de cette « conversation » entre les molécules d’ARN peuvent affecter le vieillissement. »
L’étude a été menée au Centre de recherche sur l’obésité et les comorbidités (OCRC) d’UNICAMP, l’un des centres de recherche, d’innovation et de diffusion (RIDC) financés par la FAPESP. Il a également été financé via un projet dont Mori est le chercheur principal.
« Ce mécanisme de communication doit être bien ajusté pour donner à l’organisme une durée de vie adéquate. Dans l’étude, nous avons constaté que si un tissu augmente sa capacité à absorber certains types d’ARN du milieu extracellulaire, cela finit par avoir un impact sur la durée de vie de l’organisme », a déclaré Mori.
Les chercheurs ont démontré que la réduction de la durée de vie était due non seulement à la perturbation de la communication basée sur l’ARN entre les tissus d’un même organisme, a-t-il ajouté, mais également à une augmentation de la capacité d’absorption de l’ARN de l’environnement – les bactéries du microbiote, par exemple. exemple. Comme ils l’expliquent dans l’article : « Nos données soutiennent l’idée selon laquelle la signalisation systémique de l’ARN doit être étroitement régulée, et le déséquilibre de ce processus provoque une réduction de la durée de vie. Nous avons appelé ce phénomène le déséquilibre systémique intercellulaire/extracellulaire de l’ARN (InExS).
Enfreindre les règles
Mori a expliqué que la décision de rechercher le mécanisme de transport intercellulaire de l’ARN a été inspirée par la découverte de l’interférence de l’ARN, pour laquelle les scientifiques américains Andrew Fire et Craig Mello ont remporté le prix Nobel de physiologie et de médecine en 2006. Ils ont injecté de l’ARN double brin dans C. elegans pour « faire taire » les gènes avec une grande précision. « Ils ont découvert que le mécanisme de silençage affectait les gènes d’autres tissus ainsi que les tissus impliqués et qu’il était transmis aux générations suivantes », a-t-il déclaré.
La découverte de l’interférence ARN a élucidé les mécanismes sous-jacents au transfert d’ARN entre les cellules d’un organisme et entre l’organisme et l’environnement. Cela a également relativisé un dogme central de la biologie moléculaire. Jusqu’alors, on pensait que l’information contenue dans le code génétique provenait uniquement de ADN à l’ARN, et de là aux protéines, mais les travaux de Fire et Craig ont révélé que l’ARN double brin peut bloquer ce flux. L’ARN messager est détruit par l’interférence de l’ARN, qui fait taire des gènes spécifiques sans altérer la séquence d’ADN, ce qui montre que l’ARN peut également remplir une fonction régulatrice dans le génome. Bien que le génome humain comprenne quelque 30 000 gènes, seuls quelques-uns sont utilisés dans chaque cellule pour synthétiser des protéines. Une grande partie joue un rôle régulateur, influençant l’expression d’autres gènes.
L’équilibre est tout
« Nous voulions comprendre comment ce processus pouvait interférer avec des fonctions physiologiques importantes liées au vieillissement. Dans C. elegansle transfert d’ARN entre cellules implique ce que l’on appelle des gènes systémiques défectueux par interférence ARN (SID) (responsable des différentes étapes de l’absorption et de l’exportation de l’ARN). Nous avons observé qu’un modèle d’expression génique associé à cette voie dans des tissus spécifiques changeait au cours du vieillissement. L’ARN messager qui code pour la protéine SID-1 (fondamental pour l’absorption cellulaire de l’ARN), par exemple, a augmenté dans certains tissus et diminué dans d’autres », a déclaré Mori.
Pour en savoir plus sur le rôle de l’ARN dans la signalisation intertissulaire, les chercheurs ont mené des expériences dans lesquelles ils ont manipulé l’expression de la protéine SID-1 dans des tissus spécifiques de C. eleganscomme les cellules neuronales, intestinales et musculaires, afin de modifier sa fonction.
« Nous avons constaté que les mutants sans la fonction SID-1 étaient aussi sains que les vers sauvages, tandis que la surexpression de SID-1 dans l’intestin, les muscles ou les neurones raccourcissait la durée de vie des vers concernés. Nous avons également constaté qu’une réduction de la durée de vie était corrélée à la surexpression d’autres protéines dans la voie de transport de l’ARN, telles que SID-2 et SID-5 », a-t-il déclaré.
La dérégulation peut résider dans la distribution de l’ARN dans les tissus. « Pour déréguler la distribution de l’ARN chez les vers, nous avons augmenté l’expression de SID-1 dans des tissus spécifiques (intestin, muscles et neurones) et a découvert que le canaliser vers un organe spécifique entraînait une réduction de la durée de vie », a-t-il déclaré.
« Nous avons également montré que ce déséquilibre dans le transfert d’ARN entraînait une perte de fonction dans la voie de production des microARN (petits morceaux d’ARN non codants ayant une fonction régulatrice). Tout se passe comme si le plus grand nombre d’ARN transportés vers ces tissus créait une sorte de compétition dans laquelle la production de microARN était perdante. Des recherches antérieures avaient déjà montré que la perte de fonction dans la production de microARN entraînait une réduction de la durée de vie.
Le groupe UNICAMP a également étudié le transfert d’ARN exogène (entre l’environnement extérieur et l’organisme). Comme dans les expériences précédentes, une réduction de la durée de vie est corrélée à la surexpression de SID-2, qui intervient dans l’absorption de l’ARN par l’intestin, et à une production excessive d’ARN par les bactéries dont se nourrissent les vers et qui se retrouvent dans son microbiote intestinal.
« Nous pensons que les vers peuvent utiliser de l’ARN exogène pour surveiller les micro-organismes dans l’environnement, mais des effets négatifs peuvent survenir lorsque des quantités excessives sont absorbées par leurs tissus », a déclaré Mori. « Lorsque nous avons forcé les bactéries en laboratoire à exprimer davantage d’ARN double brin, la durée de vie des vers a diminué. Un transfert excessif d’ARN interfère avec l’homéostasie et la production endogène d’ARN, accélérant ainsi le processus de vieillissement.
L’étude a été financée par la Fondation de recherche de São Paulo.
