Une étude récente révèle qu’une combinaison d’un monocorps et de MMAE arrête efficacement la croissance des cellules cancéreuses du sang chez la souris, en se concentrant sur le myélome multiple. Cette approche cible les mutations RAS dans les cellules cancéreuses, offrant ainsi un nouveau potentiel dans le traitement des cas de rechute et dans l’amélioration des thérapies anticancéreuses existantes.
Une nouvelle étude chez la souris a révélé qu’un médicament spécifique combiné à un fragment protéique peut empêcher la croissance des cellules cancéreuses du sang.
Cette recherche s’est concentrée sur le myélome multiple, un type de cancer qui prend son origine dans les cellules sanguines chargées de combattre les infections grâce à la production de protéines éliminatrices de germes. Dans cette maladie, les cellules cancéreuses s’accumulent dans la moelle osseuse, déplaçant les cellules sanguines saines et générant des protéines défectueuses. Au début, la maladie peut se présenter sans symptômes, mais à mesure qu’elle progresse, les individus souffrent souvent de symptômes tels que des douleurs osseuses, des nausées, une confusion mentale, de la fatigue et une susceptibilité accrue aux infections.
Dans environ la moitié des cas de myélome multiple, des modifications ADN du gène RAS – qui code un interrupteur qui régule la croissance – provoque le « blocage en mode marche » de la protéine RAS associée et provoque le cancer, selon les chercheurs. Actuellement, il n’existe aucun traitement efficace contre le myélome multiple lorsque les patients rechutent, un contexte dans lequel les modifications génétiques (mutations) du SRA deviennent plus courantes. Cela inclut des tentatives visant à contrer directement le fonctionnement anormal du SRA, ce qui a amené le domaine à explorer d’autres moyens de cibler les tumeurs du SRA.
Le rôle de la macropinocytose dans le cancer
Dans le même ordre d’idées, les mutations RAS activent également une voie cellulaire appelée macropinocytose, qui engloutit normalement les nutriments tels que les protéines et les graisses à l’extérieur des cellules et les attire à l’intérieur où ils peuvent être utilisés comme carburant métabolique supplémentaire. Les cellules cancéreuses ne peuvent pas se multiplier sans ces ressources, et celles présentant des mutations RAS deviennent particulièrement capables de ce type de récupération, disent les auteurs de l’étude.
Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine et de Tezcat Biosciences, la nouvelle étude a révélé qu’une protéine soigneusement choisie appelée monocorps, liée à un médicament appelé MMAE qui empêche les cellules de se multiplier, était rassemblée à l’intérieur des cellules cancéreuses pour arrêter une croissance anormale. à la fois des tests cellulaires et des animaux vivants atteints de la maladie.
« Notre nouvelle approche cible les cancers qui ont été très difficiles à traiter », a déclaré le premier auteur de l’étude, Nathan Beals, PhD, chercheur postdoctoral au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de NYU Langone Health. « Nous profitons d’un processus considérablement hyperactif dans les cellules cancéreuses, qui concentre l’effet du traitement sur les cellules anormales. »
Le travail a récemment été présenté lors de la réunion annuelle 2023 de l’American Society of Hematology (ASH) à San Diego et était basé en partie sur les monobodies, une classe de composés inventés à l’origine par un membre du corps professoral de NYU Langone. Shohei Koide, PhD et collègues en 1998. L’équipe de recherche actuelle a conçu un monocorps avec une structure protéique simple qui est engloutie par les cellules cancéreuses présentant des mutations RAS.
Une fois introduit dans les cellules cancéreuses via une macropinocytose induite par le RAS mutant, le conjugué monocorps-MMAE a bloqué l’action des composants du squelette cellulaire (microtubules), empêchant ainsi les cellules cancéreuses de se diviser et de se multiplier.
Impact sur les cellules cancéreuses et pertinence clinique potentielle
Des études sur des cellules de myélome multiple isolées, humaines et mutantes RAS ont montré qu’elles présentaient une macropinocytose continue en cours, contrairement aux cellules normales. Une technologie de suivi cellulaire a ensuite montré que le monocorps étudié était absorbé à un niveau élevé par macropinocytose dans les cellules de myélome multiple, mais n’entrait pas dans les cellules lorsque le processus n’était pas en cours. Une fois à l’intérieur, le conjugué a multiplié par cinq la mort des cellules cancéreuses RAS par rapport aux cellules normales.
Dans des études menées chez des souris vivantes atteintes de tumeurs mutantes du myélome multiple RAS, le traitement avec le conjugué à une dose relativement faible (sous-optimale) a entraîné une diminution d’environ six fois de la taille de la tumeur après 21 jours, tandis que les tumeurs témoins n’ont montré aucune différence significative en termes de volume de la tumeur. Dans une étude ultérieure, une dose plus importante du conjugué a tué les tumeurs RAS mutantes, sans rechute sur 60 jours, ce qui représente une « amélioration spectaculaire » par rapport aux options de soins standard, ont indiqué les auteurs.
De plus, de meilleurs résultats ont été observés lorsque le conjugué était utilisé en association avec des traitements anticancéreux standards, leur permettant d’être efficaces à des doses plus faibles (avec un potentiel moindre d’effets secondaires).
« Notre conjugué a amélioré la survie lors des premiers tests et a le potentiel d’être important sur le plan clinique contre le myélome multiple », a déclaré l’auteure principale de l’étude, Dafna Bar-Sagi, PhD, vice-présidente principale, vice-doyenne pour la science et directrice scientifique à NYU Langone Health. .
Réunion : réunion annuelle 2023 de l’American Society of Hematology (ASH)
Avec les Drs. Beals et Bar-Sagi, les autres chercheurs de l’étude NYU Langone étaient Faith Davies, MD, et Gareth Morgan, MD, PhD, dans le programme de recherche sur le myélome multiple du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone.
NYU détient des brevets concernant les technologies d’étude. Le Dr Bar-Sagi détient également des brevets connexes, ainsi que des droits de propriété intellectuelle sous licence de Tezcat. Le Dr Davies est consultant ou conseiller rémunéré auprès de Sanofi, Pfizer, BMS/Celgene, GlaxoSmithKline, Regeneron, Amgen, Janssen et Takeda. Le Dr Morgan a déjà été consultant pour Sanofi. Ces relations sont gérées conformément aux politiques et procédures de NYU Langone Health.
Les co-chercheurs de l’étude Craig Ramirez, PhD, et Andy Hauser, PhD, sont d’anciens membres du laboratoire du Dr Bar-Sagi qui ont cofondé Tezcat Biosciences, qui a financé l’étude.
