La recherche dirigée par le Dr Manuel Serrano à l’IRB Barcelone a dévoilé comment les cellules cancéreuses sénescentes, après chimiothérapie, utilisent la protéine PD-L2 pour échapper à la détection immunitaire et favoriser un environnement suppressif, entravant la fonction lymphocytaire. La désactivation de PD-L2 dans ces cellules permet au système immunitaire de les éliminer efficacement, renforçant ainsi l’efficacité de la chimiothérapie. Cette découverte, démontrée dans des modèles cellulaires et animaux de divers cancers, suggère le potentiel des inhibiteurs de PD-L2 dans l’amélioration des traitements contre le cancer. Crédit : Issues.fr.com
Une étude révèle que le blocage de la protéine PD-L2 dans les cellules cancéreuses sénescentes après une chimiothérapie renforce la capacité du système immunitaire à détruire ces cellules, améliorant ainsi potentiellement l’efficacité de la chimiothérapie contre le cancer.
Les traitements contre le cancer, y compris la chimiothérapie, en plus de tuer un grand nombre de cellules tumorales, entraînent également la génération de cellules tumorales sénescentes (également appelées « cellules zombies »). Si les cellules sénescentes ne se reproduisent pas, elles génèrent malheureusement un environnement favorable à l’expansion de cellules tumorales qui auraient pu échapper aux effets de la chimiothérapie et aboutir éventuellement à une repousse tumorale.
Une équipe internationale de chercheurs dirigée par le Dr Manuel Serrano de l’IRB Barcelone a décrit comment les cellules cancéreuses devenues sénescentes après une chimiothérapie activent la protéine PD-L2 pour se protéger du système immunitaire tout en recrutant des cellules immunosuppresseurs. Ce dernier crée un environnement inhibiteur qui altère la capacité des lymphocytes à tuer les cellules cancéreuses.
Sur la base de ces résultats, les scientifiques se sont demandé quel serait l’effet de l’inactivation de PD-L2. Il est intéressant de noter que les cellules sénescentes dépourvues de PD-L2 sont rapidement éliminées par le système immunitaire. Cela intercepte la capacité des cellules sénescentes à créer un environnement immunosuppresseur et, par conséquent, les lymphocytes conservent leur pleine capacité à tuer les cellules cancéreuses qui auraient pu échapper aux effets de la chimiothérapie.
Cellules tumorales sénescentes de mélanome humain. En marron, la protéine PD-L2 agit comme un bouclier protecteur et empêche l’action du système immunitaire. Crédit : IRB Barcelone
« En bloquant PD-L2 dans des modèles murins, nous avons constaté que la chimiothérapie est plus efficace contre le cancer. Cette découverte ouvre la voie à l’utilisation d’un potentiel inhibiteur de PD-L2 comme adjuvant dans le traitement de cette maladie », explique le Dr Manuel Serrano, actuellement chez Altos Labs (Cambridge, Royaume-Uni).
L’étude a été réalisée à l’aide de lignées cellulaires et de modèles animaux de mélanome, de cancer du pancréas et du sein.
La sénescence – un phénomène courant dans les thérapies contre le cancer
La sénescence cellulaire est un processus qui se produit naturellement au cours du vieillissement et qui est courant dans le contexte des thérapies contre le cancer. La plupart de ces traitements (comme la chimiothérapie et la radiothérapie) agissent en provoquant des dommages cellulaires importants et provoquent ainsi la sénescence des cellules, notamment au sein de la tumeur. L’équipe de scientifiques va désormais étudier si les cellules sénescentes liées au vieillissement de l’organisme présentent également des taux élevés de PD-L2.
« Bien que davantage d’expériences soient nécessaires pour caractériser le rôle de cette molécule dans différents types de cancers humains, ces travaux ont amélioré notre compréhension du rôle de PD-L2 et de l’interaction des cellules sénescentes avec le système immunitaire », explique le Dr José Alberto. López, chercheur postdoctoral du même laboratoire et premier auteur du travail avec le Dr Selim Chaib. En 2024, le Dr López ouvrira un nouveau laboratoire au Centre de recherche sur le cancer de Salamanque, une initiative conjointe de l’Université de Salamanque et du CSIC. Le Dr Chaib est actuellement à la Mayo Clinic, au Minnesota (États-Unis).
Ce travail a été réalisé en collaboration avec les groupes dirigés par les Drs. Joaquín Arribas, Alena Gros et María Abad de l’Institut d’oncologie de la Vall d’Hebron (VHIO). Le Dr Arribas est maintenant directeur de l’Institut de recherche de l’Hospital del Mar (IMIM) et le Dr Abad travaille chez Altos Labs. L’équipe dirigée par les Drs. James Kirkland et Tamara Tchkonia de la clinique Mayo ont contribué à cette étude avec des données importantes. Ces travaux ont également impliqué la société Rejuveron Senescence Therapeutics, qui développe des anticorps contre PD-L2 à usage clinique et possède des bureaux centraux à Zurich et à Barcelone.
Ce travail a reçu un financement de l’Association espagnole contre le cancer, de la Fondation « la Caixa », de la Fondation BBVA, du ministère espagnol de la Science et de l’Innovation, du ministère de la Recherche et des Universités de la Generalitat de Catalunya, du Conseil européen de la recherche (ERC) et du FEDER. Fonds européens.
