Les scientifiques ont découvert comment la voie cGAS-STING, essentielle à la réponse immunitaire contre les dommages à l’ADN, est désactivée dans les cellules cancéreuses. Leurs découvertes, montrant comment MRE11 active le cGAS, ouvrent la voie à de nouveaux traitements contre le cancer et à des essais cliniques en cours. Crédit : Issues.fr.com
Les chercheurs de l’UNC ont découvert comment les cellules cancéreuses échappent à la détection immunitaire en désactivant la voie cGAS-STING, offrant ainsi de nouvelles voies de traitement du cancer.
Chaque fois qu’une cellule cancéreuse se divise, elle subit des dommages ADN molécules. Des chercheurs, dont Gaorav Gupta, MD, PhD, professeur agrégé au Département de radio-oncologie de l’École de médecine de l’UNC, se demandent depuis longtemps comment les cancers peuvent échapper à la détection par les propres défenses de l’organisme, alors que le système immunitaire est constamment à l’affût. cellules présentant des dommages à l’ADN.
Découverte révolutionnaire dans la recherche sur le cancer
De nouveaux résultats du laboratoire de Gupta, publiés aujourd’hui (10 janvier) dans Nature, montre comment la voie cGAS-STING – une voie à l’intérieur des cellules essentielle à l’activation de la réponse immunitaire inflammatoire – est libérée pour prévenir la formation de cancer en détectant les dommages à l’ADN dans les cellules. Ce faisant, l’équipe de recherche a découvert la « clé » qui « déverrouille » la voie cGAS/STING, qui est normalement désactivée pour prévenir une inflammation excessive dans des conditions saines.
« Nos résultats suggèrent que la perte de cette voie pourrait être ce qui permet aux cellules cancéreuses du sein de résister à des niveaux élevés de dommages à l’ADN sans être reconnues par le système immunitaire », a déclaré Gupta, qui est également professeur agrégé au Département de biochimie et de biophysique et membre du Centre de cancérologie UNC Lineberger. « Nous sommes très intéressés à identifier les moyens de réactiver cette voie pour traiter et potentiellement même prévenir le développement du cancer. »
La clé pour libérer le cGAS
Une enzyme appelée GMP-AMP synthase cyclique (GAZc) est bien connu pour son rôle de messager du système immunitaire. Les virus à ADN double brin, comme l’herpès simplex et la varicelle, ainsi que les cellules endommagées par l’ADN sont perçus comme des menaces et des déchets pour l’organisme. En réponse, GAZc est chargé de faire appel au système immunitaire pour rechercher la menace et l’éliminer du corps.
Gaorav Gupta, MD, PhD. Crédit : Département de biochimie et de biophysique de l’UNC
En 2020, Robert McGinty, MD, PhD de l’École de pharmacie UNC Eshelman, Pengda Liu, PhD, et Qi Zhang, PhD, du Département de biochimie et de biophysique de l’UNC, ont été parmi les premières équipes de recherche à faire une découverte historique sur GAZc. Leur article, publié dans Sciencea dévoilé que GAZc est « verrouillé » dans le but d’empêcher l’organisme de déclencher la réponse immunitaire inflammatoire à moins que cela ne soit absolument nécessaire.
« Il est dans un état » éteint « car il a une affinité beaucoup plus forte pour les molécules d’histones, qui sont des protéines autour desquelles notre ADN est emballé, que pour l’ADN lui-même », a déclaré Gupta. « Vous pouvez penser à GAZc comme étant enfermé par sa liaison aux histones, incapable d’accomplir son devoir de reconnaître l’ADN à moins qu’il ne soit libéré par une clé.
À la lumière des découvertes de ses collègues, Gupta les a contactés pour tester une nouvelle hypothèse, en utilisant les tests qu’ils avaient précédemment développés et utilisés dans ces études. Le laboratoire de Gupta était curieux de savoir si une protéine étudiée dans son laboratoire, MRE11, connue pour reconnaître les fragments d’ADN brisés, pourrait également être la clé qui libère le cGAS de sa prison d’histones. En effet, les chercheurs ont découvert que MRE11, en train de reconnaître et de se lier à l’ADN brisé, libère simultanément du cGAS des histones.
« C’était fascinant parce que MRE11 était connu pour détecter et réparer les dommages à l’ADN, mais les preuves que j’ai découvertes indiquaient que MRE11 jouait un rôle différent, notamment dans l’activation du système immunitaire inné », a déclaré Min-Guk Cho, PhD, chercheur postdoctoral à l’Université Gupta. laboratoire et co-premier auteur de l’article.
Le lien entre l’inflammation et la mort cellulaire
Les chercheurs ont également découvert que lorsque MRE11 et GAZc interagissent les uns avec les autres, ils déclenchent une forme spécialisée de mort cellulaire appelée nécroptose. Contrairement à d’autres formes de mort cellulaire, la nécroptose provoque la mort des cellules d’une manière qui déclenche l’activation immunitaire, permettant ainsi au corps de lancer plus facilement un effort global.
« Lier Mre11 et cGAS à l’activation de la nécroptose est un moyen très efficace de supprimer la formation de tumeurs », a déclaré Gupta. « Lorsque MRE11 et cGAS sont activés par une cellule précancéreuse endommagée, ils coopèrent pour activer une forme de mort cellulaire stimulant le système immunitaire, afin d’aider notre corps à éliminer les cellules avant qu’elles ne se transforment en cancer. »
Traitements cliniques et collaborations futurs
Gupta et ses collègues de l’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center recrutent activement des patients pour un essai clinique à l’UNC afin d’examiner la combinaison de radiothérapie et d’immunothérapie comme moyen de traiter certains types de cancer du sein.
Avec ces nouvelles informations en main, les chercheurs verront si la voie est plus ou moins sensible à ces thérapies, ou si des types spécifiques de thérapies peuvent engager plus efficacement cette voie et entraîner de meilleurs résultats cliniques.
