Les chercheurs de l’Université de Kyoto ont fait des progrès significatifs dans la compréhension du syndrome de Down, en se concentrant sur la protéine kinase DYRK1A. Leurs découvertes offrent de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires du syndrome de Down et des troubles du spectre autistique, ainsi que des applications cliniques potentielles pour la gestion de ces conditions.
Une étude récente révèle le rôle de FAM53C dans la régulation de DYRK1A, offrant ainsi de nouvelles informations sur les mécanismes cellulaires du syndrome de Down et ses implications cliniques potentielles.
Le syndrome de Down, un trouble congénital résultant d’une division et d’une différenciation cellulaire anormales, est plus fréquent chez les nouveau-nés destinés à des retards de développement neurologique et à d’autres complications de santé.
Le défaut génétique provoque le dysfonctionnement de la protéine kinase DYRK1Aqui est codé sur le chromosome 21 et est profondément associé au syndrome de Down et troubles du spectre autistique. DYRK1A a attiré l’attention en tant que molécule cible pour le traitement de diverses maladies, mais les mécanismes cellulaires spécifiques régulant l’enzyme DYRK1A doivent encore être clarifiés.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Université de Kyoto ont identifié le FAM53C protéine et son effet inhibiteur de DYRK1A qui maintient la protéine kinase inactive à l’intérieur du cytoplasme.
DYRK1A lié à FAM53C dans le cytoplasme est moins actif. DYRK1A non lié à FAM53C dans le noyau est très actif. Les anomalies fonctionnelles provoquent divers troubles neuropsychiatriques du développement et fonctionnels. Crédit : KyotoU/Gakuji Tobiyama/Yoshihiko Miyata
« Nos résultats démontrent le rôle important du mécanisme de régulation intracellulaire de DYRK1A dans le développement et le fonctionnement normaux du système neuropsychiatrique », explique le premier auteur Yoshihiko Miyata de la Graduate School of Biostudies de KyotoU.
« La régulation moléculaire du développement et de l’activité très complexes du cerveau humain me fascine », ajoute Miyata. En plus des symptômes neuropsychiatriques, le syndrome de Down peut également provoquer l’apparition précoce de Alzheimer maladie, diabète de type 2 et maldéveloppement du visage.
« Compte tenu de l’importance de DYRK1A, nous avons exploré des molécules potentielles servant de contrepartie en interaction », explique Miyata.
DYRK1A contrôle de nombreuses fonctions biologiques, notamment le développement et le fonctionnement du système nerveux. Au niveau cellulaire, cette protéine essentielle phosphoryle diverses autres protéines du cytoplasme et du noyau pour réguler le cycle cellulaire, la différenciation cellulaire, la formation du cytosquelette et ADN réponse aux dommages.
Après avoir identifié DCAF7/WDR68 en tant que protéine de liaison majeure pour DYRK1A dans une étude précédente, l’équipe de Miyata a utilisé la spectrométrie de masse pour découvrir d’autres protéines en interaction qui modulent la fonction et l’emplacement cellulaire de DYRK1A. Notamment, la structure flexible FAM53C La protéine se lie directement à une région de DYRK1A responsable de la phosphorylation des protéines. Cette interaction réduit l’activité kinase de DYRK1A, ancrant solidement DYRK1A dans le cytoplasme mais en dehors du noyau cellulaire, comme dans le tissu cérébral normal.
« La régulation de l’activité de la protéine kinase médiée par FAM53C peut avoir un impact significatif sur la régulation de l’expression génique provoquée par des niveaux normaux et aberrants de DYRK1A, nous donnant ainsi de nombreuses informations cliniques potentielles », suggère Miyata.
