Une recherche de l’Université Duke renverse les croyances antérieures sur les rétrotransposons, montrant que ces séquences d’ADN utilisent activement les mécanismes cellulaires pour former des formes circulaires et se répliquer. Cette découverte, qui a des implications pour la compréhension de l’évolution génétique et des maladies, remet en question l’opinion de longue date selon laquelle l’ADN circulaire n’est qu’un sous-produit accidentel. Crédit : Issues.fr.com
Circulaire ADNconsidéré comme un sous-produit accidentel, emprunte les mécanismes de réparation de l’ADN de la cellule pour se copier.
Comme ses cousins viraux, une séquence d’ADN quelque peu parasite appelée rétrotransposon emprunte la propre machinerie cellulaire pour atteindre ses objectifs.
Dans une recherche publiée dans la revue Natureune équipe de l’Université Duke a déterminé que les rétrotransposons détournent une partie peu connue de la fonction de réparation de l’ADN de la cellule pour se fermer en forme d’anneau, puis créer un double brin correspondant.
Cette découverte bouleverse 40 ans de sagesse conventionnelle selon laquelle ces anneaux n’étaient qu’un sous-produit inutile d’une mauvaise copie de gènes. Cela pourrait également offrir de nouvelles informations sur le cancer, les infections virales et les réponses immunitaires.
Les rétrotransposons sont des segments d’ADN d’environ 7 000 lettres qui se copient et se collent dans différentes parties du génome des plantes et des animaux. Ce faisant, ils jouent un rôle dans la réécriture de l’ADN et dans la régulation de la manière dont la cellule utilise ses gènes. On pense que les rétrotransposons sont à l’origine d’une grande partie de la variation et de l’innovation des gènes qui pilotent l’évolution et sont hérités des deux parents.
Implications dans l’évolution et la maladie
De nombreuses études ont suggéré que ces anneaux d’ADN situés à l’extérieur des chromosomes sont impliqués d’une manière ou d’une autre dans le développement et la progression du cancer, en partie parce qu’ils sont connus pour héberger des oncogènes responsables du cancer dans leurs séquences d’ADN. Le rétrovirus VIH, responsable du SIDA, est également connu pour former un ADN circulaire.
On a vu de l’ADN circulaire en forme d’anneau se copier en empruntant une partie de la machinerie cellulaire, tout comme le fait un virus. Crédit : Fu Yang, ZZ Lab à Duke University
« Je pense que ces éléments sont à l’origine de la dynamique du génome, de l’évolution animale et même d’un impact sur notre vie quotidienne », a déclaré Zhao Zhang (ZZ), professeur adjoint de pharmacologie et de biologie du cancer et chercheur en sciences et technologies à Duke. « Mais nous sommes encore en train d’apprécier leur fonction. »
Percer le mystère des rétrotransposons
Les rétrotransposons sont assez courants – ils représentent environ 40 % du génome humain et plus de 75 % du génome du maïs – mais la manière et le lieu où ils se copient ont toujours été un peu flous.
Zhang brandit un épais manuel sur les rétrovirus qu’il a consulté pour cette étude. Les livres indiquent que les séquences en forme d’anneau sont « créées en recombinant les deux extrémités de l’ADN linéaire et ne sont qu’une impasse, un sous-produit d’un échec de réplication », a-t-il déclaré.
Lors de travaux antérieurs sur les œufs de mouches des fruits, l’équipe de Zhang avait établi que les rétrotransposons héréditaires utilisaient les « cellules nourricières » qui soutiennent l’œuf comme usines pour fabriquer de nombreuses copies d’eux-mêmes qui sont ensuite distribuées dans tout le génome de l’œuf en développement de la mouche. Ce système modèle a permis aux chercheurs de zoomer encore plus pour en savoir plus sur les rétrotransposons.
Dans leurs derniers travaux, ils ont découvert de manière inattendue que la plupart des rétrotransposons nouvellement ajoutés se présentaient sous cette forme circulaire plutôt que d’être intégrés dans le génome de l’hôte. Ensuite, ils ont mené une série d’expériences neutralisant un à un les mécanismes de réparation de l’ADN de la cellule pour déterminer comment et où les cercles se forment.
La réponse : Un mécanisme de réparation de l’ADN peu étudié appelé réparation alternative de l’ADN par jointure d’extrémité, ou alt-EJ en abrégé, qui répare les cassures double brin. Les séquences de rétrotransposons utilisaient cette partie de la machinerie de réparation de l’hôte pour coudre ensemble les extrémités de leur ADN simple brin, puis utilisaient son ADN synthase pour créer un double brin correspondant. Pour faire bonne mesure, les chercheurs ont confirmé que c’est également le cas dans les cellules humaines.
Repenser l’ADN circulaire
Les rétrotransposons ne sont donc pas un accident bâclé ; ils détournent en fait une petite partie de la machinerie cellulaire pour fabriquer davantage d’eux-mêmes, tout comme le font les virus.
« Notre découverte renverse en fait le modèle des manuels scolaires », a déclaré Zhang. « Nous avons montré que l’événement de recombinaison proposé par le manuel n’est pas important pour la formation d’anneaux », a déclaré Zhang. « Au lieu de cela, c’est la production du cercle de conduite de la voie alt-EJ. »
« Mon laboratoire essaie actuellement de tester si l’ADN circulaire peut être un intermédiaire pour réaliser de nouvelles insertions génomiques », a déclaré Zhang. « Nous vérifions également si l’ADN circulaire peut être détecté par notre système immunitaire pour déclencher une réponse immunitaire. »
« Dans le domaine des rétroviraux et des rétrotransposons, les gens pensent que l’ADN circulaire n’est qu’un événement mineur, mais notre étude place l’ADN circulaire sur le devant de la scène », a déclaré Zhang. « Les gens devraient prêter davantage attention à l’ADN circulaire. »
Le financement de cette étude provient du National Cancer Institute (P01CA247773), Instituts nationaux de la santé (DP5 OD021355, R01 GM141018) et le programme Pew Biomedical Scholars.
