Mystère cérébral résolu : la protéine surprenante à l’origine de la démence précoce

Les chercheurs ont établi une première cible thérapeutique potentielle pour un type de démence précoce.

La plupart des maladies neurodégénératives, y compris les démences, impliquent l’agrégation de protéines en filaments appelés amyloïdes. Dans la plupart de ces maladies, les chercheurs ont identifié les protéines qui s’agrègent, ce qui leur permet de cibler ces protéines pour des tests de diagnostic et des traitements.

Mais dans environ 10 % des cas de démence frontotemporale, les scientifiques n’avaient pas encore identifié la protéine indésirable. Les scientifiques ont désormais identifié les structures agrégées de la protéine TAF15 dans ces cas.

La nature de la démence frontotemporale

La démence frontotemporale résulte de la dégénérescence des lobes frontaux et temporaux du cerveau, qui contrôlent les émotions, la personnalité et le comportement, ainsi que la parole et la compréhension des mots. Cela a tendance à commencer à un plus jeune âge que Alzheimer maladie, souvent diagnostiquée chez les personnes âgées de 45 à 65 ans, même si elle peut également toucher des personnes plus jeunes ou plus âgées.

Dans un article publié aujourd’hui dans la revue Natureune recherche menée par des scientifiques du laboratoire de biologie moléculaire du Medical Research Council (MRC), à Cambridge, au Royaume-Uni, a identifié les structures agrégées d’une protéine qui pourraient constituer une cible pour le développement futur de tests de diagnostic et de traitements.

Percée dans la compréhension moléculaire

Le Dr Benjamin Ryskeldi-Falcon, qui a dirigé l’étude au laboratoire de biologie moléculaire du MRC, a déclaré : « Cette découverte transforme notre compréhension des bases moléculaires de la démence frontotemporale. Il s’agit d’une découverte rare d’un nouveau membre du petit groupe de protéines connues pour s’agréger dans les maladies neurodégénératives.

« Maintenant que nous avons identifié la protéine clé et sa structure, nous pouvons commencer à la cibler pour le diagnostic et le traitement de ce type de démence frontotemporale, à l’instar des stratégies déjà en cours pour cibler les agrégats de protéines bêta-amyloïde et tau qui caractériser la maladie d’Alzheimer.

Les techniques avancées révèlent de nouvelles informations

Les scientifiques ont utilisé la microscopie cryoélectronique (cryo-EM) de pointe pour étudier les agrégats de protéines du cerveau de quatre personnes atteintes de ce type de démence frontotemporale à résolution atomique. Les cerveaux donnés ont été identifiés par Tammaryn Lashley de l’Institut de neurologie Queen Square de l’University College de Londres et Bernardino Ghetti de la faculté de médecine de l’Université d’Indiana.

Dans ce type de démence, les scientifiques ont longtemps pensé qu’une protéine appelée FUS s’agrégeait, en se basant sur des similitudes avec d’autres maladies neurodégénératives.

Grâce à la cryo-EM, les chercheurs du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC ont pu identifier que les agrégats de protéines de chaque cerveau avaient la même structure atomique. Étonnamment, la protéine n’était pas FUS – c’était une autre protéine appelée TAF15.

Le Dr Stephan Tetter, également du laboratoire MRC de biologie moléculaire, qui est le premier auteur de l’article, a déclaré : « Il s’agit d’un résultat inattendu car, avant cette étude, le TAF15 n’était pas connu pour former des filaments amyloïdes dans les maladies neurodégénératives et aucune structure n’était présente. de la protéine existait. Cryo-EM transforme plus largement notre compréhension de la pathologie moléculaire de la démence et des maladies neurodégénératives en nous donnant des informations qui dépassaient les capacités des technologies précédentes.

Le Dr Ryskeldi-Falcon a ajouté : « Le défi technique de la cryo-EM signifiait que nous n’avons pu examiner le cerveau que de quatre individus. Cependant, maintenant que nous connaissons la protéine clé et sa structure, nous avons le potentiel de développer des outils pour dépister ces agrégats protéiques anormaux dans des centaines d’échantillons de patients afin de tester leur étendue.

Démence frontotemporale et maladie du motoneurone

Certaines personnes atteintes de démence frontotemporale souffrent également d’une maladie du motoneurone, une maladie dans laquelle les individus perdent progressivement le contrôle de leurs muscles. Dans cette étude, deux des personnes ayant fait don de leur cerveau présentaient des signes des deux maladies. Pour ces personnes, les chercheurs ont identifié la même structure agrégée de TAF15 dans les régions cérébrales associées à la maladie des motoneurones.

Le Dr Ryskeldi-Falcon a déclaré : « La présence des mêmes agrégats de TAF15 chez deux individus souffrant de démence frontotemporale et de signes de maladie des motoneurones soulève la possibilité que TAF15 puisse contribuer aux deux maladies. Nous étudions actuellement si le TAF15 agrégé aberrant est présent chez les personnes atteintes d’une maladie du motoneurone en l’absence de démence frontotemporale.

Cette étude a été financée par le Medical Research Council, Alzheimer’s Research UK, aux États-Unis. Instituts nationaux de la santéla Société Alzheimer, l’Association pour la Dégénérescence Frontotemporale, le Fonds National Suisse et le Leverhulme Trust.

M. Charlotte Durkin, chef du Conseil de médecine moléculaire et cellulaire du Conseil de recherches médicales, a déclaré :

« Des décennies de recherche de pointe au laboratoire de biologie moléculaire du MRC ont permis la percée de la microscopie cryoélectronique, ce qui a valu au Dr Richard Henderson un prix Nobel en 2017. Cette dernière étude identifiant la protéine liée à un type de démence frontotemporale poursuit le succès du MRC LMB. dans l’élucidation des structures protéiques liées à la démence par cryoEM, qui comprend la première structure de la protéine clé de la démence tau. Connaître l’identité et la structure de base de ces filaments dans cette forme rare de démence précoce est essentiel au développement de tests de diagnostic précoces et de médicaments pour lutter contre leur formation.