Eyes of Evolution : dévoiler les origines anciennes des cellules rétiniennes

Cependant vertébrés varient considérablement en termes de nombre de types de cellules rétiniennes, la plupart semblent avoir une origine commune.

Karthik Shekhar et ses collègues ont haussé quelques sourcils en collectant des yeux de vache et de porc auprès de bouchers de Boston, mais ces yeux – finalement provenant de 17 différents espècesy compris les humains – fournissent des informations sur l’évolution de la rétine des vertébrés et pourraient conduire à de meilleurs modèles animaux pour les maladies oculaires humaines.

La rétine est un ordinateur miniature contenant divers types de cellules qui traitent collectivement les informations visuelles avant de les transmettre au reste du cerveau. Dans une analyse comparative des nombreux types de cellules de la rétine chez les animaux (les souris à elles seules possèdent 130 types de cellules dans la rétine, comme l’ont montré les études précédentes de Shekhar), les chercheurs ont conclu que la plupart des types de cellules ont une histoire évolutive ancienne. Ces types de cellules, distingués par leurs différences au niveau moléculaire, donnent des indices sur leurs fonctions et sur la manière dont elles participent à la construction de notre monde visuel.

Origines anciennes des cellules rétiniennes

Leur conservation remarquable entre les espèces suggère que la rétine du dernier ancêtre commun de tous les mammifères, qui parcourait la Terre il y a environ 200 millions d’années, devait avoir une complexité rivalisant avec celle des mammifères modernes. En fait, il semble clairement que certains de ces types de cellules remontent il y a plus de 400 millions d’années aux ancêtres communs de tous les vertébrés, c’est-à-dire les mammifères, les reptiles, les oiseaux et les poissons à mâchoires.

Les résultats ont été publiés le 13 décembre dans la revue Nature dans le cadre d’un ensemble de 10 articles rapportant les derniers résultats des efforts du réseau de recensement cellulaire de l’initiative BRAIN pour créer un atlas des types de cellules du cerveau de souris adulte. Le premier auteur est Joshua Hahn, étudiant diplômé en génie chimique et biomoléculaire du groupe de Shekhar à l’université. Université de Californie, Berkeley. Le travail était le fruit d’une collaboration égale avec le groupe de Joshua Sanes de l’Université Harvard.

Des découvertes surprenantes sur la vision des vertébrés

Ces résultats ont été une surprise, car la vision des vertébrés varie considérablement d’une espèce à l’autre. Les poissons ont besoin de voir sous l’eau, les souris et les chats ont besoin d’une bonne vision nocturne, et les singes et les humains ont développé une vision diurne très pointue pour chasser et se nourrir. Certains animaux voient des couleurs vives, tandis que d’autres se contentent de voir le monde en noir et blanc.

Pourtant, de nombreux types de cellules sont partagés entre diverses espèces de vertébrés, ce qui suggère que les programmes d’expression génique qui définissent ces types remontent probablement à l’ancêtre commun des vertébrés à mâchoires, ont conclu les chercheurs.

L’équipe a découvert, par exemple, qu’un type de cellule – la cellule ganglionnaire rétinienne « naine » – responsable de notre capacité à voir les moindres détails, n’est pas propre aux primates, comme on le pensait. En analysant les données d’expression génétique à grande échelle à l’aide d’approches d’inférence statistique, les chercheurs ont découvert des homologues évolutifs des cellules naines chez tous les autres mammifères, bien que ces homologues se produisent dans des proportions beaucoup plus faibles.

« Ce que nous constatons, c’est que quelque chose que l’on croit unique aux primates ne l’est clairement pas. Il s’agit d’une version remodelée d’un type de cellule probablement très ancien », a déclaré Shekhar, professeur adjoint de génie chimique et biomoléculaire à l’UC Berkeley. « La rétine des premiers vertébrés était probablement extrêmement sophistiquée, mais la liste des pièces détachées a été utilisée, élargie, réutilisée ou remise à neuf chez toutes les espèces qui sont descendues depuis lors. »

Par coïncidence, l’une des collègues de Shekhar à l’UC Berkeley, Teresa Puthussery de l’École d’optométrie, a rapporté le mois dernier dans Nature qu’un autre type de cellule que l’on pense avoir disparu dans l’œil humain – un type de cellule ganglionnaire rétinienne responsable de la stabilisation du regard – est toujours là. Puthussery et ses collègues ont utilisé les informations d’un article précédent co-écrit par Shekhar pour sélectionner des marqueurs moléculaires permettant d’identifier ce type de cellule dans des échantillons de tissus rétiniens de primates.

Similitudes dans les yeux des vertébrés

Ces découvertes ne sont, en un sens, pas une surprise totale, puisque les yeux des vertébrés ont un plan similaire : la lumière est détectée par des photorécepteurs, qui relaient le signal vers les cellules bipolaires, horizontales et amacrines, qui à leur tour se connectent aux cellules ganglionnaires de la rétine. , qui transmettent ensuite les résultats au cortex visuel du cerveau. Shekhar utilise de nouvelles technologies, en particulier la génomique unicellulaire, pour analyser simultanément la composition moléculaire de milliers, voire de dizaines de milliers de neurones au sein du système visuel, de la rétine au cortex visuel.

Étant donné que le nombre de types de cellules rétiniennes identifiés varie considérablement chez les vertébrés – environ 70 chez l’homme, mais 130 chez la souris, sur la base d’études antérieures menées par Shekhar et ses collègues – les origines de ces divers types de cellules étaient un mystère.

Une possibilité qui a émergé de la nouvelle recherche, a déclaré Shekhar, est qu’à mesure que le cerveau des primates est devenu plus complexe, les primates ont commencé à moins s’appuyer sur le traitement du signal dans l’œil – qui est la clé des actions réflexives, telles que la réaction à l’approche d’un prédateur – et en savoir plus sur l’analyse au sein du cortex visuel. D’où la diminution apparente du nombre de types cellulaires moléculairement distincts dans l’œil humain.

Evolution de la rétine humaine

« Notre étude suggère que la rétine humaine pourrait avoir évolué pour échanger des types de cellules qui effectuent des calculs visuels sophistiqués contre des types de cellules qui transmettent simplement une image relativement non traitée du monde visuel au cerveau, de sorte que nous puissions faire des choses beaucoup plus sophistiquées avec le cerveau. ça », a déclaré Shekhar. « On abandonne la vitesse pour la finesse. »

Implications pour la recherche sur les maladies oculaires

La nouvelle carte détaillée de l’équipe des types de cellules dans diverses rétines de vertébrés pourrait faciliter la recherche sur les maladies oculaires humaines. Le groupe de Shekhar étudie également les caractéristiques moléculaires du glaucome, la principale cause de cécité irréversible dans le monde et, aux États-Unis, la deuxième cause de cécité après la dégénérescence maculaire.

Pourtant, bien que les souris soient un animal modèle préféré pour étudier le glaucome, elles possèdent très peu d’équivalents nains des cellules ganglionnaires de la rétine. Ces types de cellules ne représentent que 2 à 4 % de toutes les cellules ganglionnaires chez la souris, alors que 90 % des cellules ganglionnaires rétiniennes sont des cellules naines chez l’homme.

« Ce travail est cliniquement important car, en fin de compte, les cellules naines sont probablement ce dont nous devrions le plus nous soucier dans le glaucome humain », a déclaré Shekhar. « Connaître leurs homologues chez la souris nous aidera, espérons-le, à concevoir et à interpréter un peu mieux ces modèles de souris glaucomateuses. »

Transcriptomique unicellulaire dans la recherche sur la rétine

Shekhar et Sanes appliquent depuis huit ans des approches génomiques unicellulaires pour profiler les molécules d’ARNm dans les cellules afin de les classer en fonction de leurs empreintes digitales d’expression génique. Cette technique a progressivement permis d’identifier de plus en plus de types de cellules distincts dans la rétine, dont beaucoup grâce à des études initiées par Shekhar alors qu’il était chercheur postdoctoral avec Aviv Regev, l’un des pionniers de la génomique unicellulaire, au Broad Institute. C’est dans son laboratoire que Shekhar a commencé à travailler avec Sanes, un neurobiologiste rétinien renommé qui est devenu le co-conseiller et collaborateur de Shekhar.

Dans la présente étude, ils voulaient étendre leur approche transcriptomique unicellulaire à d’autres espèces pour comprendre comment les types de cellules rétiniennes ont changé au cours de l’évolution. Ils ont collecté, au total, les yeux de 17 espèces : des humains, deux singes (macaque et ouistiti), quatre rongeurs (trois espèces de souris et un spermophile), trois ongulés (vache, mouton et porc), une musaraigne arboricole, un opossum, un furet. , poulet, lézard, poisson zèbre et lamproie.

Avec l’équipe de Sanes à Harvard menant les expériences transcriptomiques et l’équipe de Shekhar à l’UC Berkeley menant l’analyse informatique, de nombreux nouveaux types de cellules ont été identifiés chez chacune des espèces. Ils ont ensuite cartographié cette variété sur un ensemble plus restreint d’« orthotypes » – des types de cellules qui descendent probablement du même type de cellule ancestral chez les premiers vertébrés.

Pour les cellules bipolaires, qui constituent une classe de neurones situées entre les photorécepteurs et les cellules ganglionnaires de la rétine, ils ont trouvé 14 orthotypes distincts. La plupart des espèces existantes contiennent 13 à 16 types bipolaires, ce qui suggère que ces types ont peu évolué. En revanche, ils ont trouvé 21 orthotypes de cellules ganglionnaires rétiniennes, qui présentent une plus grande variation selon les espèces. Jusqu’à présent, les études ont identifié plus de 40 types distincts chez la souris et environ 20 types différents chez l’homme.

Divergence évolutive et conservation

Il est intéressant de noter que la divergence évolutive prononcée entre les types de cellules ganglionnaires rétiniennes, par rapport aux autres classes rétiniennes, suggère que la sélection naturelle agit plus fortement sur la diversification des types de neurones qui transmettent les informations de la rétine au reste du cerveau.

Ils ont également découvert que de nombreux facteurs de transcription, impliqués dans la spécification du type de cellules rétiniennes chez la souris, sont hautement conservés, ce qui suggère que les étapes moléculaires conduisant au développement de la rétine pourraient également être conservées au cours de l’évolution.

Sur la base de ces nouveaux travaux, Shekhar recentre ses recherches sur le glaucome sur les analogues des cellules naines, appelées cellules alpha, chez la souris.

Le travail a été soutenu principalement par le Instituts nationaux de la santé (K99EY033457, R00EY028625, R21EY028633, U01MH105960, T32GM007103), l’Initiative Chan-Zuckerberg (CZF-2019-002459) et la Glaucoma Research Foundation (CFC4). Shekhar reconnaît également le soutien du programme Hellman Fellows. Sanes a été financé en partie par la Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies Initiative du NIH, ou BRAIN Initiative.