De nouvelles recherches révèlent un aperçu du « génome sombre », en se concentrant sur LINE-1, un élément génétique associé à diverses maladies. Une équipe internationale de scientifiques a détaillé la structure de LINE-1 et de son enzyme transcriptase inverse, offrant des voies potentielles pour le traitement de la maladie. L’étude met en évidence les similitudes entre la transcriptase inverse LINE-1 et la transcriptase inverse du VIH-1, ouvrant la voie au développement de médicaments ciblés. Crédit : Issues.fr.com
Comprendre le mécanisme de LINE-1 est essentiel au développement de nouveaux traitements potentiels contre le cancer, les maladies auto-immunes, la neurodégénérescence et même le vieillissement.
Recherche publiée le 14 décembre dans Nature met en lumière une petite partie de ce que l’on appelle le « génome sombre » – les 98 % du génome humain dont la fonction biologique est en grande partie inconnue.
Dans ce cas, une équipe multidisciplinaire internationale a rapporté les premières images haute résolution et détails structurels d’un élément génétique connu sous le nom de LINE-1, qui s’insère dans le génome humain et est impliqué dans des maladies telles que le cancer, les maladies auto-immunes, la neurodégénérescence et même le vieillissement.
Découvrir la structure et l’impact de LINE-1
LINE-1 est décrit dans l’article comme un « ancien parasite génétique » avec environ 100 copies potentiellement actives chez chaque personne. L’activité de LINE-1 est souvent corrélée à la maladie.
Contrairement à ADNce qui rend ARN puis les protéines, les rétrotransposons comme LINE-1, fonctionnent à rebours, créant de l’ADN à partir de l’ARN puis l’insérant dans le génome. L’enzyme nécessaire à ce processus est appelée transcriptase inverse LINE-1, ou LINE-1 RT.
« Les rétrotransposons sont souvent appelés « gènes sauteurs » qui s’insèrent dans nos chromosomes par un mécanisme de copier-coller », explique Matthias Götte, professeur et directeur du département de microbiologie médicale et d’immunologie de l’Université de l’Alberta et l’un des les huit auteurs co-correspondants.
« Pour cet article, nous avons découvert les étapes essentielles de ce processus, qui pourraient ensuite nous conduire à des moyens d’inhiber l’enzyme et éventuellement de traiter ces maladies. »
Matthias Götte, virologue à l’Université de l’Alberta, a mis l’expertise de pointe de son laboratoire au service d’une étude internationale majeure révélant le fonctionnement interne de LINE-1, un « ancien parasite génétique » impliqué dans le cancer, les maladies auto-immunes, la neurodégénérescence et le vieillissement. Crédit : John Ulan
Efforts de collaboration et résultats
L’équipe comprenait des chercheurs d’institutions aux États-Unis et en Europe, ainsi que des partenaires en biotechnologie. Le laboratoire de Götte était le seul contributeur canadien à la recherche, dirigée par des chercheurs de la Harvard Medical School et de la société de biotechnologie ROME Therapeutics, basée à Boston.
« Nos analyses intégrées révèlent le fonctionnement interne de la machine moléculaire qui a écrit près de la moitié du génome humain », rapportent les chercheurs. « Comprendre la structure et la fonction de LINE-1 est important à la fois dans l’évolution et, de plus en plus, dans les maladies humaines. »
Le laboratoire de Götte a fourni la plupart des données biochimiques contenues dans l’article. «Nous avons exprimé et purifié LINE-1 RT en laboratoire, puis avons réalisé des expériences biochimiques pour comprendre comment il synthétise réellement le nouvel ADN à partir de l’ARN et le réinsère dans le génome», explique-t-il.
Götte est un expert des polymérases et des RT – ou moteurs de réplication – de virus tels que le VIH et le VHC. Il se concentre désormais sur ceux à fort potentiel épidémique comme Ebola, Lassa et SRAS-CoV-2.
« Nous avons identifié des similitudes entre la LINE-1 RT et la HIV-1 RT, mais aussi des différences, ce qui nous permettra de développer des médicaments plus spécifiques à cette enzyme LINE-1 particulière », explique Götte.
« Il s’agissait d’un vaste travail d’équipe réunissant des biologistes structurels de classe mondiale, et c’est pourquoi la science est absolument fantastique », ajoute-t-il. « Des traitements efficaces contre d’importantes maladies humaines ne peuvent être développés que sur une base scientifique très solide. »
Götte a précédemment travaillé avec une équipe scientifique similaire pour publier des recherches sur l’enzyme endogène humaine du rétrovirus-K RT, qui est également impliquée dans la maladie.
Götte remercie son associé de recherche Egor Tchesnokov d’avoir mené quatre années d’expériences pour cet article. « Il est extrêmement doué dans ce domaine et je suis très reconnaissant de l’avoir dans le laboratoire. »
Les recherches de Götte sur ce projet ont été financées par ROME Therapeutics. Il détient des capitaux propres et a également reçu des honoraires de consultation de ROME Therapeutics.
