Image d’un nouveau modèle d’organoïde cérébral montrant son neuroépithélium de forme alambiquée et étendu caractéristique. Les neurones présents dans l’organoïde sont représentés dans différentes couleurs en fonction de leur emplacement dans le tissu. Crédits : Benedetta Artegiani, Delilah Hendriks, Anna Pagliaro
Des chercheurs du Centre Princesse Máxima et de l’Institut Hubrecht ont développé des organoïdes cérébraux avancés qui ressemblent beaucoup au cortex humain. Ces organoïdes, appelés organoïdes du neuroépithélium expansé (ENO), imitent le développement du cerveau et l’identité cellulaire avec plus de précision que les modèles précédents. Ces mini-organes présentent des caractéristiques telles que l’organisation cellulaire, l’expansion des cellules souches et l’identité cellulaire qui imitent plus fidèlement le vrai cerveau. Ces nouveaux organoïdes peuvent être utilisés comme base pour modéliser les tumeurs cérébrales pédiatriques.
Les tumeurs cérébrales multiples chez l’enfant, comme les gliomes corticaux, proviennent du cortex, la couche externe de la plus grande partie du cerveau et la structure la plus étendue du cerveau. Actuellement, environ six enfants sur dix sont encore en vie cinq ans après avoir reçu un diagnostic de tumeur maligne du système nerveux central. La recherche visant à mieux comprendre comment les tumeurs cérébrales apparaissent et se développent pourrait aider les chercheurs à trouver des cibles possibles pour le traitement.
Avancées dans les modèles organoïdes
Pour étudier le développement du cerveau et des tumeurs cérébrales, les scientifiques utilisent des organoïdes : des mini-organes 3D ou des mini-tumeurs cultivées en laboratoire. Dans une nouvelle étude, des scientifiques du Centre Princesse Máxima et de l’Institut Hubrecht ont créé un nouvel organoïde du cortex qui représente mieux le cerveau humain.
Image d’un nouveau modèle d’organoïde cérébral montrant son neuroépithélium de forme alambiquée et étendu caractéristique. Les neurones présents dans l’organoïde sont représentés dans différentes couleurs en fonction de leur emplacement dans le tissu. Crédits : Benedetta Artegiani, Delilah Hendriks, Anna Pagliaro
La nouvelle étude dirigée par le Dr Benedetta Artegiani, chef de groupe de recherche au Centre Máxima et Delilah Hendriks, chercheuse Oncode à l’Institut Hubrecht et chef de groupe affilié au Centre Máxima, publiée aujourd’hui (28 novembre) dans Communications naturelles. Le nouvel organoïde du cortex qu’ils ont généré représente plus fidèlement le cerveau humain sous de multiples aspects : sa forme, son organisation architecturale et plusieurs propriétés de ses cellules.
Recréer le cerveau humain en développement
La formation du cerveau humain commence par une structure unique, appelée tube neural, composée d’un tissu spécifique, appelé neuroépithélium. Les cellules de cette structure reçoivent ensuite lentement l’ordre de générer toutes les différentes cellules présentes dans les différentes parties du cerveau.
Artegiani dit : « Les modèles organoïdes cérébraux actuels ont généralement plusieurs structures de développement agissant comme un petit cerveau en développement « indépendant », au sein d’un organoïde. Les chercheurs tentent depuis longtemps d’atténuer la formation de ces multiples structures. Diminuer la variabilité, augmenter la reproductibilité, mieux recréer les différentes identités cellulaires du cerveau et, à terme, récapituler plus fidèlement le développement cérébral. Dans cette recherche, le nouveau modèle organoïde est composé de ce neuroépithélium auto-organisé et en développement unique.
Imagerie 3D d’un nouvel organoïde cérébral vu sous différents angles. Les différentes couleurs représentent différents types de cellules présentes dans l’organoïde. Crédits : Benedetta Artegiani, Delilah Hendriks, Anna Pagliaro
Anna Pagliaro, doctorante et première auteure de l’étude : « Nous avons essayé d’imiter, dans une assiette, les gradients de molécules présentes au cours du développement du cerveau au fil du temps. Cela a abouti à des mini-cerveaux dont la forme et la structure sont très différentes de celles avec lesquelles nous travaillions auparavant. Ces organoïdes ressemblent globalement mieux aux premiers stades du développement cérébral. Il est assez impressionnant de voir à quel point la forme de ces organoïdes peut influencer toutes les différentes cellules qui les composent, tant au niveau de leur forme, de leur architecture mais aussi de leur identité.
Imitant les mécanismes du cerveau humain
Les chercheurs ont nommé les nouveaux mini-cerveaux organoïdes de neuroépithélium expansé (ENO) en référence au tissu de développement utilisé pour leur croissance. Pour les générer, ils ont apporté un changement petit mais important. Hendriks : « Les cellules du cerveau doivent acquérir leur identité grâce à des molécules qui agissent lentement dans le temps, ce qu’on appelle les gradients temporels. C’est exactement ce que nous avons essayé d’imiter. À notre grande surprise, il suffisait de fournir lentement, étape par étape, l’une des molécules (TGF-b) pour générer des organoïdes cérébraux. Ce petit changement a eu un impact énorme et nous a permis de générer des organoïdes avec une forme et une identité plus proches de celles du cerveau humain.
Vidéo 3D d’un organoïde cérébral montrant en jaune les cellules souches et en magenta les neurones. Crédits : Benedetta Artegiani, Delilah Hendriks, Anna Pagliaro
Orientations futures et recherche sur les tumeurs cérébrales pédiatriques
Les tumeurs cérébrales pédiatriques peuvent provenir de processus de développement inhabituels ou erronés et leur étude pourrait bénéficier de ces nouveaux modèles qui récapitulent mieux les premiers mécanismes de développement embryonnaire. La molécule de signalisation utilisée par les chercheurs pour fabriquer les organoïdes est souvent altérée dans les tumeurs cérébrales infantiles, ce qui suggère également que l’apparition du cancer chez les jeunes enfants pourrait être liée à des changements dans le développement du cerveau. Maintenant que les chercheurs comprennent que les gradients temporels sont d’une grande importance pour générer des organoïdes plus précis, cette étude ouvre la voie au développement d’organoïdes cérébraux de plus en plus similaires au cerveau humain en développement.
Artegiani : « Nous pouvons utiliser ces nouveaux organoïdes comme base pour modéliser les tumeurs cérébrales pédiatriques et étudier plus en profondeur le rôle de la signalisation TFG-b dans ce processus. Notre recherche marque une étape essentielle dans la création de modèles appropriés pour étudier le cancer du cerveau pédiatrique. Si un si petit changement dans une molécule de signalisation a un si grand impact sur les modèles organoïdes cérébraux, nous ne pouvons que commencer à imaginer quels effets de petites altérations au cours du développement peuvent avoir sur la façon dont les tumeurs cérébrales pédiatriques peuvent se développer.
Cette étude a été partiellement financée par une subvention M du concours ouvert du NWO.
