Des chercheurs de l’Université Duke ont développé le LPC-233, une molécule synthétique efficace contre les bactéries gram-négatives comme E. coli et Salmonella en perturbant la synthèse des lipides de leur membrane externe. Démontrant une efficacité remarquable dans les tests sur les animaux, il a montré un potentiel pour lutter contre les infections des voies urinaires résistantes et a présenté de faibles taux de mutation de résistance.
Des décennies de travail par une série de chercheurs ont conduit à un médicament révolutionnaire, à des brevets innovants et au lancement d’une nouvelle startup.
Un voyage scientifique de plusieurs décennies à l’Université Duke a permis de découvrir une nouvelle approche antibiotique pour lutter contre les bactéries gram-négatives, notamment Salmonella, Pseudomonas et E. coli, qui sont souvent responsables d’infections des voies urinaires (IVU). La molécule synthétique agit rapidement et est durable dans les tests sur les animaux.
Il agit en interférant avec la capacité d’une bactérie à fabriquer sa couche lipidique externe, sa peau, pour ainsi dire.
« Si vous perturbez la synthèse de la membrane externe bactérienne, la bactérie ne peut pas survivre sans elle », a déclaré le chercheur principal Pei Zhou, professeur de biochimie à la Duke School of Medicine. « Notre composé est très bon et très puissant. »
Le composé, appelé LPC-233, est une petite molécule qui s’est avérée efficace pour détruire la biosynthèse des lipides de la membrane externe dans chaque bactérie gram-négative contre laquelle elle a été testée. Les co-auteurs de l’Université de Lille en France l’ont testé contre une collection de 285 souches bactériennes, dont certaines étaient très résistantes aux antibiotiques commerciaux, et il les a toutes tuées.
Et ça marche vite. « LPC-233 peut réduire la viabilité bactérienne de 100 000 fois en quatre heures », a déclaré Zhou.
Le composé est également suffisamment tenace pour survivre jusqu’aux voies urinaires après administration orale, ce qui peut en faire un outil essentiel contre les infections tenaces des voies urinaires (IVU).
Des tests effectués à des concentrations élevées du composé ont montré « des taux extrêmement faibles de mutations spontanées de résistance chez ces bactéries », selon un article décrivant les résultats, paru le 9 août dans Science Médecine translationnelle.
Dans les études animales, le composé a réussi lorsqu’il a été administré par voie orale et intraveineuse ou injecté dans l’abdomen. Dans une expérience, des souris ayant reçu ce qui aurait dû être une dose mortelle de bactéries multirésistantes ont été sauvées par le nouveau composé.
La recherche de ce composé a pris des décennies en raison de la spécificité et de la sécurité requises de la molécule synthétique.
Zhou remercie son défunt collègue, l’ancien président du Duke Biochemistry Christian Raetz, d’avoir lancé la recherche il y a des décennies. « Il a passé toute sa carrière à travailler sur cette voie », a déclaré Zhou. « Dr. Raetz a proposé un plan conceptuel pour cette voie dans les années 1980, et il lui a fallu plus de deux décennies pour identifier tous les acteurs », a déclaré Zhou.
La cible du nouveau médicament est une enzyme appelée LpxC qui est la deuxième enzyme de la « voie de Raetz » et qui est essentielle à la fabrication des lipides de la membrane externe chez les bactéries gram-négatives.
Raetz a rejoint Duke en tant que président de la biochimie en 1993 après que son travail sur cette voie chez Merck & Co. n’ait pas réussi à produire un candidat clinique réussi. L’antibiotique Merck a fonctionné, mais uniquement contre E. coli, il n’était donc pas commercialement viable et la société pharmaceutique l’a abandonné.
« Il m’a en fait recruté chez Duke pour travailler sur cette enzyme, initialement uniquement du point de vue de la biologie structurale », a déclaré Zhou, qui est venu chez Duke en 2001.
Zhou et Raetz avaient résolu la structure de l’enzyme LpxC et révélé les détails moléculaires de quelques inhibiteurs potentiels. « Nous avons réalisé que nous pouvions modifier le composé pour le rendre meilleur », a déclaré Zhou. Depuis lors, Zhou travaille avec son collègue, le professeur de Duke Chemistry Eric Toone, pour fabriquer des inhibiteurs de LpxC plus puissants.
Le premier essai humain d’inhibiteurs de LpxC avait échoué en raison d’une toxicité cardiovasculaire. L’objectif des travaux ultérieurs du groupe Duke était d’éviter les effets cardiovasculaires tout en maintenant la puissance du composé.
Ils ont travaillé sur plus de 200 versions différentes de l’inhibiteur enzymatique, toujours à la recherche d’une meilleure sécurité et d’une plus grande puissance. D’autres composés ont fonctionné à des degrés divers, mais le composé numéro 233 a été le gagnant.
LPC-233 correspond à un point de liaison sur l’enzyme LpxC et l’empêche de faire son travail. « Il s’adapte de la bonne manière pour inhiber la formation du lipide », a déclaré Zhou. « Nous brouillons le système. »
En plus de sa durabilité, le composé fonctionne selon un processus remarquable en deux étapes, a déclaré Zhou. Après la liaison initiale à LpxC, le complexe enzyme-inhibiteur change quelque peu de forme pour devenir un complexe encore plus stable.
La durée de vie de la liaison de l’inhibiteur dans ce complexe plus stable est plus longue que la durée de vie de la bactérie. « Nous pensons que cela contribue à la puissance, car cela a un effet semi-permanent sur l’enzyme », a-t-il déclaré. « Même après que le médicament non lié est métabolisé par le corps, l’enzyme est toujours inhibée en raison du processus de dissociation extrêmement lent de l’inhibiteur », a déclaré Zhou.
Plusieurs brevets sont déposés sur la série de composés, et Toone et Zhou ont cofondé une société appelée Valanbio Therapeutics, Inc. qui recherchera des partenaires pour faire passer le LPC-233 à des essais cliniques de phase 1 afin d’évaluer l’innocuité et l’efficacité dans humains.
« Toutes ces études ont été réalisées sur des animaux », a déclaré Zhou. « En fin de compte, la sécurité cardiovasculaire doit être testée chez l’homme. »
La synthèse à grande échelle du LPC-233 a été réalisée pour la première fois par David Gooden au Duke Small Molecule Synthesis Facility. Vance Fowler et Joshua Thaden (Duke School of Medicine), Ziqiang Guan (Biochimie) et Ivan Spasojevic (Duke PK/PD Core) ont contribué aux études in vivo, à la spectrométrie de masse et à l’analyse pharmacocinétique.
Ce travail a été soutenu par des subventions de Instituts nationaux de la santé (R01 GM115355, AI094475, AI152896, AI148366), le North Carolina Biotechnology Center (2016-TEG-1501) et une subvention de base du National Cancer Institute Comprehensive Cancer Center (P30CA014236).
