Les chercheurs ont trouvé une nouvelle façon de lutter contre les infections fongiques en bloquant la production d’acides gras par les champignons. Le nouveau composé, NPD6433, a montré son efficacité sur un large éventail de champignons et offre de l’espoir face à l’augmentation de la résistance mondiale aux médicaments.
Des chercheurs du RIKEN Centre for Sustainable Research Science (CSRS) et de l’Université de Toronto ont découvert un moyen innovant de lutter contre les infections fongiques. Cette méthode consiste à entraver la capacité des champignons à produire des acides gras, un composant principal des graisses. Avec l’augmentation de la résistance aux médicaments antifongiques, cette nouvelle tactique, qui fonctionne différemment et est efficace contre un large éventail de champignons espèces, pourrait s’avérer particulièrement bénéfique. L’étude a été publiée dans la revue scientifique Biologie Chimique Cellulaire.
La menace croissante des infections fongiques
La plupart des gens connaissent le pied d’athlète, un problème de santé relativement bénin qui se résout facilement en allant à la pharmacie. Cependant, d’autres infections fongiques, causées par les types de champignons Candida, Cryptococcus et Aspergillus, sont beaucoup plus graves. En fait, ces champignons sont responsables de millions de décès chaque année. Tout comme la résistance croissante des bactéries aux antibiotiques, la résistance aux médicaments antifongiques est également en augmentation dans le monde. Par conséquent, le nombre de morts est susceptible d’augmenter dans un avenir prévisible sans intervention immédiate.
Un champignon (C. néoformans) cultivées dans trois conditions : non traitées, traitées avec une dose sublétale de l’inhibiteur de synthase d’acide gras NPD6433 et traitées avec un fluconazole. Le nombre et la virulence des champignons ont été réduits avec le traitement NPD6433. 1 crédit
Actuellement, seules trois classes principales de médicaments antifongiques existent. Tous fonctionnent en brisant la barrière entourant les cellules fongiques. Fait intéressant, même si tous les traitements actuels ciblent la barrière cellulaire, ils sont étonnamment spécifiques à l’espèce. Cette spécificité implique qu’un médicament efficace contre une espèce de champignon peut ne pas fonctionner sur une autre.
À la recherche de solutions antifongiques à large spectre
L’équipe de chercheurs a cherché une stratégie alternative pour lutter contre les champignons nuisibles, qui pourrait cibler plusieurs espèces. Leur approche consistait d’abord à cribler le dépôt de produits naturels RIKEN (NPDepo) structurellement diversifié contre quatre levures pathogènes. Il s’agit notamment de trois espèces de Candida et d’une espèce de Cryptococcus, identifiées par l’Organisation mondiale de la santé comme des agents pathogènes humains critiques. Ils visaient à trouver un agent qui affecterait les quatre espèces, suggérant qu’il pourrait être efficace contre un large éventail de champignons.
Le criblage a identifié plusieurs composés qui diminuent la croissance fongique d’au moins 50 % chez chacune des quatre espèces. Après avoir éliminé les substances connues, trois nouvelles possibilités subsistaient. Parmi ceux-ci, celui qui était le moins toxique pour les cellules humaines inhibait également la croissance de Aspergillus fumigatus, une moisissure fongique répandue et mortelle pour les personnes immunodéprimées. Ce composé, nommé NPD6433 dans le RIKEN NPDepo, a ensuite fait l’objet d’analyses plus poussées pour déterminer son mécanisme d’action.
Découvrir le mécanisme de NPD6433
Pour près de 1000 gènes différents, les scientifiques ont évalué dans quelle mesure NPD6433 supprimait la croissance de la levure lorsqu’il manquait une copie du gène à la levure. Ils ont découvert que la réduction d’un seul gène, gras acide synthase, a augmenté la sensibilité de la levure au NPD6433. Cela indique que NPD6433 fonctionne probablement en inhibant la synthase des acides gras, empêchant la synthèse des acides gras dans les cellules fongiques. Des expériences ultérieures ont démontré que le NPD6433 et la cérulénine, un autre inhibiteur de la synthase des acides gras, étaient capables d’exterminer de nombreuses espèces de levures en culture.
Dans l’expérience finale, les chercheurs ont testé l’efficacité du NPD6433 dans un organisme modèle de laboratoire vivant, le ver Caenorhabditis elegans– qui a été infecté par une levure pathogène qui peut provoquer une infection systémique chez l’homme après avoir envahi les intestins. C. elegans a été choisi parce qu’il a un tractus intestinal qui fonctionne comme le nôtre. Les tests ont montré que le traitement des vers infectés avec NPD6433 réduisait les décès d’environ 50 %. Fait important, cela était vrai chez les vers infectés par des levures qui étaient résistants à un médicament antifongique standard.
« Les champignons résistants aux médicaments sont un problème croissant, et les pistes de développement de nouveaux médicaments offrent de l’espoir contre ces agents pathogènes en évolution », déclare Yoko Yashiroda, auteur principal de l’étude au RIKEN CSRS. « Notre recherche indique que cibler la synthèse des acides gras est une stratégie thérapeutique alternative prometteuse pour les infections fongiques, et qui pourrait ne pas nécessiter de solutions sur mesure pour chaque espèce. »
