Une étude révolutionnaire identifie le gène VAPB, précédemment associé à la SLA, comme un acteur clé du médulloblastome, suggérant son potentiel en tant que marqueur et cible thérapeutique pour ce cancer du cerveau agressif chez l’enfant. Cette découverte offre de nouvelles perspectives sur la biologie du cancer et les possibilités de traitement. Cellules de médulloblastome conservées en culture 3D (sphéroïdes tumoraux) ou en culture 2D au laboratoire des chercheurs. Crédit : Amanda Faria Assoni
Une protéine, largement étudiée pour son lien avec des troubles neurodégénératifs comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA), est également impliquée dans le médulloblastome, une forme de cancer affectant le système nerveux central. Le médulloblastome représente l’une des tumeurs cérébrales les plus répandues et les plus graves chez les enfants, provenant de cellules primitives aux premiers stades du développement neuronal.
Une étude menée par un groupe de scientifiques brésiliens a montré in vitro et in vivo que le gène VAPB est liée à la prolifération cellulaire dans ces tumeurs. Un article sur l’étude est publié dans la revue SRapports scientifiques.
Traitements actuels et implications potentielles
La découverte indique un marqueur potentiel de gravité et, après des recherches plus approfondies, une future cible thérapeutique. Le médulloblastome est actuellement traité par une combinaison de chirurgie pour enlever la tumeur et de radiothérapie et/ou de chimiothérapie, toutes deux agressives et pouvant provoquer des lésions cérébrales durables.
VAPB signifie protéine B/C associée aux protéines membranaires associées aux vésicules. Les protéines membranaires associées aux vésicules (VAMP) sont une famille de protéines qui jouent un rôle crucial dans les processus cellulaires, notamment le métabolisme lipidique et le transport intracellulaire. Ils sont exprimés dans tous les types de cellules mais sont particulièrement présents dans les neurones.
Dans l’étude, une expression élevée du gène VAPB dans le médulloblastome corrélé à une réduction de la survie des patients. La prolifération des cellules tumorales nécessite la protéine, et une augmentation exacerbée peut rendre la maladie encore plus agressive. D’autre part, VAPB l’inactivation (knockout) à l’aide de l’édition génique CRISPR/Cas9 a retardé la progression du cycle cellulaire.
« Ces découvertes ouvrent de nouvelles pistes pour comprendre les bases moléculaires des maladies neurologiques. La nouveauté majeure de l’étude est le lien entre cette protéine associée à la neurodégénérescence et le développement de la tumeur. Des recherches antérieures ont montré qu’elle était exprimée dans le cancer du sein, mais rien n’avait jusqu’à présent indiqué un lien avec le cancer du système nerveux central », a déclaré Oswaldo Keith Okamoto, professeur à l’Institut des biosciences de l’Université de São Paulo (IB-USP).
Okamoto est co-auteur correspondant de l’article avec Floris Foijer, professeur à l’Institut européen de recherche sur la biologie du vieillissement de l’Université de Groningue aux Pays-Bas. Il a également été l’un des directeurs de thèse de la première auteure, Amanda Faria Assoni, au cours de ses recherches doctorales soutenues par la FAPESP.
L’étude a été menée au Centre de recherche sur les cellules souches et le génome humain (HUG-CELL), l’un des centres de recherche, d’innovation et de diffusion (RIDC) financés par la FAPESP. HUG-CELL est dirigé par Mayana Zatz, professeur à l’IB-USP et également co-auteur de l’article.
« L’expression de cette protéine est réduite dans la SLA, et cette réduction provoque une dégénérescence. D’autre part, nous avons constaté qu’une expression élevée de VAPB dans le médulloblastome était corrélée à une réduction de la survie des patients et que lorsque nous supprimions l’expression de la protéine dans les cellules tumorales, le cycle cellulaire ralentissait mais les cellules ne mouraient pas. Nous avons fait les premiers pas vers l’identification de certaines des voies qui sont altérées par le manque de VAPB, mais nous devons maintenant mieux comprendre quelles voies sont les plus importantes », a déclaré Assoni à l’Agence FAPESP.
Les statistiques sur le médulloblastome au Brésil sont rares, mais les experts estiment que la guérison n’est pas obtenue dans environ un tiers de tous les cas. Les tumeurs du système nerveux central représentent 20 % des cancers de l’enfant, touchant principalement les enfants âgés de 5 ans ou moins, selon l’Institut national du cancer (INCA). Dans l’ensemble de la population brésilienne, les nouveaux cas de cancer du système nerveux central devraient atteindre en moyenne 11 490 par an au cours de la période 2023-2025, selon le rapport de l’INCA « Estimation 2023 : incidência de câncer no Brasil » : 6 110 chez les hommes et 5 380 chez les femmes. correspondant à des taux d’incidence de 5,8 pour 100 000 hommes et de 4,85 pour 100 000 femmes. Dans le monde, le nombre de cas de cancer du système nerveux central s’élève à environ 310 000 par an (1,6 % de tous les cas de cancer).
Techniques avancées
Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé des sphéroïdes tumoraux, des modèles tridimensionnels de culture de cellules cancéreuses conçus pour imiter l’environnement in vivo. Les sphéroïdes utilisés dans l’étude provenaient de lignées cellulaires de médulloblastome, y compris une lignée qu’ils ont récemment développée à partir d’un échantillon de tumeur d’un patient. Les contrôles étaient des cellules progénitrices neurales dérivées d’une lignée de cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hiPSC).
Les chercheurs ont utilisé ARN séquençage et ingénierie du génome CRISPR pour générer des lignées cellulaires sans VAPB. Des tests in vivo ont été réalisés sur des souris, mais l’étude a également impliqué l’analyse des données cliniques de 632 patients atteints de médulloblastome, notamment concernant l’expression des gènes et les taux de survie, disponibles dans une base de données scientifique.
« Bien que le VAPB ne soit généralement pas lié au cancer, nous avons détecté des altérations de plusieurs voies classiquement étudiées dans les tumeurs du VAPB-cellules knock-out. Les mécanismes cellulaires en question sont bien testés et largement utilisés comme marqueurs d’agressivité. À mon avis, cette découverte stimulera la recherche sur d’autres protéines en ce qui concerne les types de cancer pour lesquels des traitements idéaux n’existent pas encore », a déclaré Assoni.
Une étude antérieure utilisant des lignées cellulaires cultivées en laboratoire, dirigée par Okamoto et publiée dans la revue Recherche sur le cerveau en 2020, des molécules identifiées, dont la protéine OCT4, pourraient potentiellement servir de biomarqueurs du médulloblastome.
« De nombreux chercheurs étudient le cancer dans le monde, mais les tumeurs du système nerveux central sont moins bien étudiées car elles sont plus rares que les autres cancers. Pourtant, ils sont associés à une mortalité élevée, ne disposent d’aucun traitement nouveau et sont importants d’un point de vue clinique. Toute avancée dans les connaissances sur les tumeurs du SNC sera très précieuse pour les patients et leurs familles », a déclaré Okamoto.
Les familles des patients ont créé la Medulloblastoma Initiative en 2021 pour collecter des fonds pour 13 laboratoires de recherche aux États-Unis, au Canada et en Allemagne, connus sous le nom de Cure Group 4 Consortium. Un article co-écrit par les membres du Consortium a été publié dans la revue Nature décrivant une découverte révolutionnaire qui retrace les origines du médulloblastome dans le développement d’un type spécifique de cellule.
