Une nouvelle stratégie simple améliore la sécurité et la précision de l’édition génétique CRISPR

Les chercheurs de KAUST ont amélioré la sécurité de l’édition génétique CRISPR en réduisant les suppressions nocives de l’ADN et en améliorant les mécanismes de réparation, progressant ainsi vers des traitements génétiques plus sûrs.

Une stratégie simple et robuste développée par les scientifiques de KAUST pourrait contribuer à améliorer la sécurité et précision de l'édition génétique CRISPR, un outil déjà approuvé pour une utilisation clinique pour le traitement des troubles sanguins héréditaires.

Cette approche s'attaque à un problème critique de la technologie CRISPR : le fait de découper le génome en des points spécifiques puis de le rejoindre, ce qui risque intrinsèquement d'endommager le génome. ADN d'une manière qui pourrait provoquer des perturbations à grande échelle et imprévisibles.

Dans l'espoir d'atténuer ce problème, une équipe dirigée par Mo Li, biologiste des cellules souches à KAUST, a étudié les voies de réparation de l'ADN qui conduisent à d'importantes délétions génomiques après l'édition CRISPR dans les cellules souches humaines.

Leur analyse les a conduits à un processus connu sous le nom de jonction d’extrémités médiée par la microhomologie (MMEJ), un mécanisme sujet aux erreurs qui, bien que capable de réparer les cassures de l’ADN, laisse souvent derrière lui d’importantes délétions.

Principales découvertes génétiques

Les chercheurs ont interrogé divers gènes impliqués dans ce processus MMEJ et en ont trouvé deux qui jouaient un rôle central – mais opposé – dans ces événements de suppression non désirés.

Un gène, appelé POLQ, s'est avéré exacerber le risque de suppressions importantes suite à l'édition CRISPR. L'autre, appelé APRest apparu comme un gardien génomique doté d’effets protecteurs.

En manipulant ces gènes, soit avec des médicaments qui inhibent POLQ ou grâce à des techniques génétiques qui stimulent l'expression de APRl'équipe KAUST a ensuite pu réduire l'apparition de délétions importantes nuisibles sans compromettre l'efficacité de l'édition du génome et, ce faisant, préserver l'intégrité génomique des cellules souches modifiées.

«Cette approche facile à utiliser pourrait réduire les risques de suppressions importantes et nocives de l'ADN», explique Baolei Yuan, ancien doctorant. étudiant du laboratoire de Li et l'un des architectes de l'étude, avec Chongwei Bi et Yeteng Tian du laboratoire de Li.

Améliorer les mécanismes de réparation

De plus, ces mêmes interventions se sont avérées améliorer l’efficacité de la réparation dirigée par l’homologie, un mécanisme connu pour sa capacité à permettre une édition précise du génome sans ajouter de mutations involontaires.

Cela était évident dans les expériences impliquant des cellules souches portant des mutations dans deux gènes liés à la drépanocytose et au syndrome de Wiskott-Aldrich, deux troubles sanguins héréditaires. En modulant POLQ ou APRles chercheurs ont réalisé une édition génétique très précise et fiable dans ces cellules.

Les résultats marquent une avancée significative dans le perfectionnement de la technologie CRISPR, affirme Li. «C'est vraiment passionnant, car cela signifie que nous nous rapprochons de traitements plus sûrs et plus efficaces contre les maladies génétiques», dit-il.

Avec une demande de brevet provisoire déposée pour cette stratégie innovante, l’équipe continue d’explorer les mécanismes à l’origine d’un plus large éventail de mutations indésirables et de perfectionner ses techniques pour rendre CRISPR plus sûr et plus efficace.

« Atteindre à la fois une efficacité et une sécurité élevées reste un défi qui nécessite des développements ultérieurs », déclare Li, « et notre laboratoire reste à l'avant-garde, à la recherche de solutions innovantes. »