Les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont identifié un nouveau lien entre la voie immunitaire IL-23 et CTLA-4 dans les cellules ILC3, qui joue un rôle central dans la régulation de l'inflammation et le maintien de la santé intestinale, ce qui pourrait avoir un impact sur le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin et l'immunothérapie du cancer. Leurs découvertes pourraient conduire à des thérapies plus ciblées qui équilibreraient la réponse immunitaire tout en préservant la fonction intestinale dans des maladies comme les MII et pendant les traitements contre le cancer. Crédit : Ella Marushchenko et Kate Zvorykina (Ella Maru Studio)
Les scientifiques de Weill Cornell ont découvert un lien crucial entre deux voies immunitaires impliquant l'IL-23 et le CTLA-4, ayant un impact sur la compréhension et le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin et éclairant les stratégies d'immunothérapie du cancer.
Les scientifiques de Weill Cornell Medicine ont découvert un lien jusqu'alors inconnu entre deux voies clés qui régulent le système immunitaire chez les mammifères. Cette découverte améliore considérablement notre compréhension des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MII), un groupe de troubles qui affectent gravement la santé et la qualité de vie de plus de 2 millions de personnes aux États-Unis.
Le système immunitaire dispose de nombreuses voies pour protéger l’organisme contre les infections, mais parfois une réponse immunitaire trop active entraîne des maladies auto-immunes, notamment les MII, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques. L'interleukine-23 (IL-23) est l'un de ces facteurs immunitaires qui combat les infections, mais est également impliquée dans bon nombre de ces maladies inflammatoires. Cependant, on ne savait pas pourquoi l’IL-23 est parfois bénéfique, et d’autres fois devient un moteur de maladies chroniques.
Dans l'étude, publiée le 12 juin dans Nature, l'équipe a découvert que l'IL-23 agit sur les cellules lymphoïdes innées du groupe 3 (ILC3), une famille de cellules immunitaires qui constituent une première ligne de défense dans les tissus muqueux tels que les intestins et les poumons. En réponse, les ILC3 augmentent l’activité du CTLA-4, un facteur régulateur clé qui empêche le système immunitaire d’attaquer l’organisme et le microbiote intestinal bénéfique. Cette interaction équilibre de manière critique les effets pro-inflammatoires de l’IL-23 pour maintenir la santé intestinale, mais est altérée dans les MII.
Les résultats identifient les ILC3 comme un lien essentiel entre la puissante réponse inflammatoire induite par l’IL-23 et les points de contrôle de la régulation immunitaire dans l’intestin. Il fournit également des indices sur la manière d’exploiter cette voie pour lutter contre le cancer et atténuer un effet secondaire grave de l’immunothérapie anticancéreuse.
« Nous avons été surpris de découvrir le lien inattendu entre ces deux voies immunitaires majeures qui contrôlent la santé, l'immunité et l'inflammation », a déclaré l'auteur principal, le Dr Gregory Sonnenberg, professeur de médecine de la famille Henry R. Erle, MD-Roberts, chef du département de médecine de base. recherche dans la Division de gastroentérologie et d'hépatologie et membre de l'Institut Jill Roberts pour la recherche sur les maladies inflammatoires de l'intestin à Weill Cornell Medicine. « Jusqu’à présent, la plupart des recherches sur CTLA-4 se sont concentrées sur les cellules T, un autre type de cellule immunitaire. En découvrant qu’elle est sélectivement régulée positivement sur les ILC3 par l’IL-23, cela démontre que nous devrions réfléchir à ces voies de manière plus large pour développer des thérapies plus sélectives.
Quand l’inflammation est hors de contrôle
« L'IL-23 assure normalement la protection des tissus dans l'intestin, mais quelque chose change dans les maladies inflammatoires chroniques, ce qui fait de l'IL-23 un moteur clé de la pathologie tissulaire, et c'est ce que nous avons décidé d'étudier », a déclaré l'auteur principal de l'article, le chercheur postdoctoral, le Dr. Anées Ahmed.
Les enquêteurs ont utilisé des cellules unicellulaires ARN séquençage pour étudier les effets de l’IL-23 sur différents types de cellules immunitaires dans l’intestin sain. Cette analyse a révélé que l'IL-23 dans l'intestin sain active puissamment la voie CTLA-4 dans les ILC3. Ils ont ensuite montré que le blocage de la voie CTLA-4 dans ces cellules entraînait une inflammation intestinale sévère.
Pour voir si leurs résultats s'appliquaient aux humains, les enquêteurs se sont tournés vers la banque de cellules vivantes du Jill Roberts Institute, qui comprend des échantillons anonymisés provenant de personnes atteintes de MII ainsi que d'individus en bonne santé. « Cette ressource unique nous a permis de confirmer rapidement que nos découvertes chez la souris étaient pertinentes pour les patients atteints de MII », a déclaré le Dr Sonnenberg.
Ils ont ensuite vérifié cette découverte chez les patients grâce à la collaboration du Dr Robbyn Sockolow, professeur de pédiatrie clinique et chef de la division de gastroentérologie pédiatrique, d'hépatologie et de nutrition du département de pédiatrie de Weill Cornell Medicine et d'un gastro-entérologue pédiatrique au NewYork-Presbyterian Komansky Children's. Hôpital et Centre de Soins Digestifs Avancés.
Avec le Dr Sockolow, ils ont trouvé des preuves que cette nouvelle voie immunologique existe dans l'intestin humain sain et devient altérée dans l'intestin enflammé des patients atteints de MII. « Cela pourrait fournir une nouvelle explication de la raison pour laquelle l'IL-23 devient un moteur de l'inflammation intestinale dans les MII humaines », a déclaré le Dr Sockolow.
Implications pour le cancer et l'immunothérapie associée
Cette étude suggère également que cette voie pourrait être exploitée pour lutter contre le cancer et pourrait expliquer pourquoi les personnes recevant certains médicaments d’immunothérapie ressentent souvent une inflammation de l’intestin comme effet secondaire. Les médicaments d’immunothérapie qui bloquent CTLA-4 sont utilisés pour freiner le système immunitaire, lui permettant ainsi de combattre le cancer. Ces nouveaux résultats suggèrent que CTLA-4 sur les cellules ILC3 et d'autres lymphocytes innés ou de type inné devraient être pris en compte dans la lutte contre le cancer. En outre, cela suggère que le blocage de CTLA-4 sur les ILC3 pourrait entraîner une inflammation intestinale grave pouvant amener les patients à interrompre leur traitement contre le cancer.
De nombreuses recherches supplémentaires sont nécessaires avant que ces résultats puissent être appliqués à de nouveaux traitements. Le Dr Ahmed a déclaré qu'à terme, il pourrait être possible de développer des traitements plus ciblés qui évitent les ILC3 dans l'intestin ou bloquent simultanément l'IL-23. « À l'avenir, nous pourrons peut-être trouver des moyens de bloquer sélectivement le CTLA-4 ou l'IL-23 dans des cellules immunitaires spécifiques », a-t-il déclaré. « Si nous parvenions à le gérer, cela pourrait conduire à une avancée décisive dans la lutte contre le cancer tout en protégeant l’intestin de l’inflammation. »
Les résultats pourraient également avoir des applications à long terme dans le développement de nouveaux traitements pour une gamme de maladies auto-immunes connues pour être médiées par l'IL-23. Des médicaments ciblant l'IL-23 existent déjà, et nous pourrions potentiellement créer des thérapies de nouvelle génération qui ne bloquent pas complètement l'IL-23 puisqu'elle est toujours nécessaire pour combattre l'infection, mais contrôlent plutôt les mécanismes sous-jacents des maladies inflammatoires chroniques induites par l'IL-23. , a déclaré le Dr Sonnenberg.
