Des chercheurs de l'OSU ont découvert des composés qui transforment la protéine Bcl-2, qui protège les cellules cancéreuses, en un tueur de tumeurs, offrant ainsi de nouvelles possibilités de traitement pour le cancer du sein et d'autres cancers. Cette avancée pourrait conduire à des thérapies qui ciblent spécifiquement les cellules cancéreuses, laissant les cellules normales indemnes.
Les chercheurs de l'OSU ont découvert des composés qui transforment la protéine Bcl-2 en un tueur de tumeurs, offrant ainsi de nouvelles thérapies contre le cancer du sein. Des études ont montré que ces composés tuent efficacement les cellules cancéreuses en modifiant la forme de Bcl-2. Les prochaines étapes impliquent de passer aux essais sur l'homme et aux utilisations vétérinaires.
Des chercheurs de l'Université d'État de l'Oregon ont identifié des composés qui transforment une protéine connue pour protéger les cellules cancéreuses en un tueur de tumeurs.
Les chercheurs rapportent que leur étude pluriannuelle ouvre la voie à des traitements potentiels pour le cancer du sein et d’autres cancers qui dépendent de la protéine Bcl-2 pour résister au traitement et développer une résistance aux médicaments.
« Le Saint Graal de la recherche sur le cancer consiste à trouver une cible moléculaire qui joue un rôle essentiel dans la croissance des cellules cancéreuses et que l’on peut cibler sans provoquer d’effets secondaires, c’est-à-dire sans affecter les cellules normales », a déclaré Siva Kolluri, professeur de toxicologie environnementale et moléculaire à la faculté des sciences agricoles. « De multiples voies contrôlent la normalité d’une cellule, et les cellules cancéreuses détournent l’une de ces voies qui contrôle le taux de prolifération et/ou de mort. »
Mécanismes de la mort cellulaire
De nombreux types de cellules sont recyclés, a expliqué Kolluri, par un processus de mort cellulaire programmée appelé apoptose. Les cellules cancéreuses, en revanche, neutralisent les voies qui tuent habituellement les cellules, ce qui permet à ces dernières de se multiplier de manière incontrôlée et, dans de nombreux cas, de métastaser ou de se propager à d'autres parties du corps.
Bcl-2 est une protéine anti-apoptose produite en grande quantité par certaines cellules cancéreuses et a été utilisée comme cible par de nombreux chercheurs en médicaments, a déclaré Kolluri. L'inhibition de Bcl-2 a été efficace dans le traitement de certains cancers du sang, mais pas pour les cancers solides tels que le cancer du sein.
« Les cellules cancéreuses sont si intelligentes qu’elles trouvent des moyens de survivre », explique Kolluri. « De nombreuses thérapies fonctionnent pendant un certain temps. Mais c’est comme arrêter une voiture, puis la remettre en marche. Ici, nous retirons complètement les roues de la voiture. Nous avons utilisé la même voie Bcl-2, mais nous avons fait une nouvelle découverte fondamentale : modifier le fonctionnement de cette protéine pour qu’elle commence à tuer les cellules cancéreuses. »

Christiane Löhr, à gauche, et Siva Kolluri. Crédit : Taylor Cockrell, OSU Daily Barometer
Recherches révolutionnaires sur le cancer du sein triple négatif
Les recherches menées par Kolluri et Christiane Löhr, professeure de pathologie anatomique au Carlson College of Veterinary Medicine, ont consisté à étudier le cancer du sein triple négatif dans des cultures cellulaires et des modèles murins.
Le cancer du sein triple négatif, ainsi nommé parce que ses cellules sont dépourvues de trois récepteurs spécifiques présents dans d’autres cancers du sein, est l’une des formes les plus agressives de cancer du sein. Il représente environ 20 % de tous les diagnostics de cancer du sein, notent les scientifiques – dont 15 % des cas présentant les pronostics les plus défavorables.
Kolluri et Löhr ont présenté leurs conclusions dans deux études récemment publiées.
Le premier, qui apparaît dans Communications sur la recherche sur le cancerdécrit comment ils ont découvert et testé un nouveau composé qui modifie la forme de la molécule Bcl-2. Ce changement révèle ce qu'ils appellent la « conformation tueuse » de Bcl-2, qui conduit à la mort cellulaire.
Le deuxième, en ACS Pharmacologie et science translationnellemontre qu'un autre composé induit la mort de cellules cancéreuses du sein en culture et supprime les métastases pulmonaires du cancer du sein dans un modèle murin. Les poumons sont l'un des principaux sites de propagation du cancer du sein.
Implications prometteuses et étapes futures
« C’est très prometteur, car de nombreux cancers métastatiques présentent des taux élevés de Bcl-2 », a déclaré Löhr. « Cette expression accrue de Bcl-2 est également courante dans les cancers devenus résistants aux thérapies. Changer la conformation de Bcl-2 et utiliser cette voie pour tuer les cellules est une approche très différente de ce qui a été essayé jusqu’à présent. Modifier la fonction d’une protéine dans une cellule vivante est assez étonnant et le potentiel d’attaquer des cancers qui ont échappé à d’autres traitements, tout en laissant les cellules normales intactes, est là. »
Les scientifiques soulignent que leurs résultats sont le fruit d’années de recherches mécanistes très détaillées.
« Nous avons étudié une protéine qui régule généralement les gènes du noyau et nous avons découvert que cette même protéine tuait également les cellules et qu’elle migre du noyau vers les mitochondries », a expliqué Kolluri. « Cette migration conduit les cellules à la mort. Comment atteint-elle les mitochondries et comment tue-t-elle les cellules ? Cette protéine nucléaire interagit avec Bcl-2. C’est ainsi que Bcl-2 se transforme en tueur. »
« Une telle avancée est le fruit de plusieurs années de travail », a ajouté Löhr. « Nous avons prouvé que tous les éléments nécessaires étaient en place et que le concept était réalisable. Et cela a un potentiel qui dépasse le cadre de l'humain, comme dans le cas des lymphomes canins. Le passage du laboratoire à l'utilisation vétérinaire est plus facile que l'utilisation humaine. »
« Les prochaines étapes impliquent l’identification de partenaires pour faire avancer cette recherche vers la traduction, les tests dans des modèles précliniques supplémentaires et, éventuellement, l’avancement des composés vers des essais sur l’homme », a déclaré Kolluri.
Prasad Kopparapu, Martin Pearce et Shanthakumar Tyavanagimatt, scientifiques de l'OSU, ont également contribué à la recherche. Harikrishna Nakshatri, de la faculté de médecine de l'université d'Indiana, a également participé à ce travail.
L'Institut national de l'alimentation et de l'agriculture du ministère de l'agriculture des États-Unis, le commandement de la recherche médicale et du matériel de l'armée américaine et l'Institut national du cancer de l'armée américaine Instituts nationaux de la santé a soutenu le travail.