Les scientifiques ont identifié un lien entre la protéine de transport d'ions ZIP7 et le système de dégradation des protéines de la cellule, le protéasome. Cette découverte ouvre une voie prometteuse pour traiter les maladies causées par un mauvais repliement des protéines, telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.
Les chercheurs ont identifié une cible de thérapie génique qui pourrait potentiellement ralentir le développement et la progression des maladies dégénératives.
Les protéines servent d’éléments constitutifs, de récepteurs, de processeurs, de messagers et de catalyseurs dans les organismes. La structure d'une protéine est essentielle à sa fonction. Les protéines mal repliées sont incapables d'accomplir leurs tâches et peuvent également s'accumuler, conduisant à diverses maladies dégénérées incurables telles que Alzheimerla maladie de Parkinson et la rétinite pigmentaire.
Dans un nouvel article publié par Cellule de développement, des chercheurs de l'Université de Californie à Santa Barbara révèlent un nouveau lien entre la protéine de transport d'ions ZIP7 et le protéasome de la cellule, qui dégrade les protéines mal repliées. Ce lien offre une cible prometteuse pour traiter diverses maladies dégénératives causées par un mauvais repliement des protéines.
C'est une histoire sur les protéines, comment elles fonctionnent mal et ce que font les cellules pour éviter cela. Crédit : Matt Perko, UC Santa Barbara
ZIP7 et mobilité cellulaire
Depuis 35 ans, le laboratoire de Montell étudie le mouvement des cellules dans les ovaires des mouches des fruits. « En étudiant la biologie cellulaire fondamentale des ovaires de mouches des fruits, nous sommes tombés sur un moyen de prévenir la neurodégénérescence, et nous pensons que cela a des applications potentielles dans le traitement de certaines maladies humaines », a déclaré l'auteure principale Denise Montell, professeure Duggan et professeur émérite du département. de biologie moléculaire, cellulaire et du développement. « Le mouvement cellulaire est à la base du développement embryonnaire, favorise la cicatrisation des plaies et contribue aux métastases tumorales », a-t-elle expliqué. « Il s'agit donc d'un comportement cellulaire vraiment fondamental que nous souhaitons comprendre en profondeur. »
Lors de travaux antérieurs, l'équipe de Monell a découvert une mutation dans un gène appelé ZIP7, qui code pour une protéine du même nom, qui altère la mobilité cellulaire.
La protéine ZIP7 transporte les ions zinc dans une cellule. Ces ions sont extrêmement rares dans le cytoplasme mais abondants dans les protéines où ils font souvent partie de l'architecture et catalysent des réactions chimiques. « ZIP7 est conservé au cours de l'évolution des plantes à la levure, en passant par les mouches et les humains », a déclaré Montell. « Il s'agit donc de faire quelque chose de vraiment fondamental, car cela existe depuis très longtemps. »
Les protéasomes broient les protéines mal repliées marquées pour le recyclage, mais l'enzyme Rpn11 doit d'abord supprimer cette étiquette pour que la protéine puisse s'adapter. Crédit : Xiaoran Guo et Morgan Mutch et al.
ZIP7 est également le seul transporteur de zinc présent dans le réticulum endoplasmique, une structure membraneuse dans laquelle une cellule fabrique des protéines destinées à la membrane externe de la cellule ou à la sécrétion hors de la cellule. Environ un tiers de nos protéines sont fabriquées ici.
Si ZIP7 est notre protagoniste, alors les protéines mal repliées et leur élimination sont le thème de l'étude. Pour les protéines, la fonction suit la forme. Il ne suffit pas d'avoir les bons ingrédients, une protéine doit se replier correctement pour fonctionner correctement. Les protéines mal repliées sont responsables d’une multitude de maladies et de troubles.
Mais il arrive parfois que les protéines se replient mal, même dans une cellule saine. Heureusement, les cellules disposent d’un système de contrôle qualité pour faire face à cette éventualité. Si l’erreur est petite, la cellule peut essayer de la plier à nouveau. Sinon, il marquera la molécule mal repliée avec une petite protéine appelée ubiquitine et l’enverra hors du réticulum endoplasmique (RE) pour recyclage.
Dans le cytoplasme, des structures appelées protéasomes, les « déchets » de la cellule, attendent. « Il décompose littéralement les protéines en petits morceaux qui peuvent ensuite être recyclés », a déclaré Montell.
« Mais si le broyeur à déchets est submergé – quelqu'un y met trop de pelure de pomme de terre – alors la cellule subit un stress aux urgences. » Cela déclenche une réponse qui ralentit la synthèse des protéines (interrompt notre préparation de pommes de terre) et produit plus de protéasomes afin que le système puisse éliminer l'arriéré de déchets. Si tout cela échoue, la cellule subit une mort programmée.
Détails et résultats de l'étude
Co-auteur principal Xiaoran Guo, ancien doctorat de Montell. étudiant, a constaté que la perte de ZIP7 provoquait un stress ER dans l'ovaire de la mouche des fruits. Elle a donc cherché à déterminer si ce stress était la raison pour laquelle les cellules perdaient leur mobilité. En effet, induire un stress ER avec une protéine mal repliée différente a également altéré la migration cellulaire.
Quand Guo a surexprimé ZIP7 dans ces cellules, l’arriéré de protéines mal repliées a disparu, le stress du RE a disparu et les cellules ont retrouvé leur mobilité. « J'ai été tellement surpris que j'ai dû me demander si j'avais tout fait correctement », a déclaré Guo. « Si cela était réel, seul ZIP7 devrait être très puissant pour résoudre le stress des urgences. »
De plus, la protéine mal repliée qu'elle a utilisée, appelée rhodopsine, ne contient pas de zinc dans sa structure. Cela a amené Guo à soupçonner que ZIP7 devait être impliqué quelque part dans le processus de dégradation. Co-auteur principal et étudiant au doctorat, Morgan Mutch a utilisé un médicament pour empêcher le protéasome de dégrader la rhodopsine mal repliée et a observé que cela annulait l'effet bénéfique de ZIP7. Elle a conclu que ZIP7 devait agir quelque part avant que le protéasome ne grignote la protéine mal repliée.
Les auteurs ont créé quatre modifications ZIP7 gènes : deux mutations ont perturbé la capacité de la protéine à transporter le zinc, tandis que les deux autres l'ont laissée inchangée. Ils ont découvert que le transport du zinc était essentiel pour réduire le stress des urgences.
À ce stade, un nouveau personnage entre dans notre histoire : l’enzyme Rpn11, qui fait partie du protéasome. Tout comme si vous essayiez de jeter une grosse tête de brocoli, les protéines mal repliées portant des étiquettes d'ubiquitine ne rentrent pas dans le protéasome. Rpn11 coupe ces étiquettes, permettant à la protéine mal repliée de se glisser dans le noyau du protéasome pour être désassemblée. Le zinc est essentiel à Rpn11 pour catalyser l’élimination de l’ubiquitine.
« J'ai été très surpris, puis excité, lorsque j'ai vu que l'augmentation de l'expression de ZIP7 empêchait presque complètement l'accumulation de ces protéines marquées par l'ubiquitine », a déclaré Mutch. « Nous nous attendions au résultat inverse. »
Mutch a déterminé que ZIP7 était essentiel pour fournir du zinc à Rpn11, lui permettant de couper les étiquettes qui marquent les protéines défectueuses afin qu'elles s'intègrent dans la structure qui les décompose réellement. Le blocage de l'enzyme Rpn11 a confirmé cette hypothèse.
« Ce sentiment lorsque vous découvrez quelque chose de nouveau, quelque chose que personne n'a compris auparavant, est le meilleur sentiment pour un scientifique », a ajouté Mutch.
Implications thérapeutiques
Les résultats suggèrent que la surexpression ZIP7 pourrait constituer la base du traitement de diverses maladies. Par exemple, la rhodopsine mal repliée provoque une rétinite pigmentaire, une maladie congénitale cécitante actuellement incurable. Les scientifiques disposent déjà d'une souche de mouches des fruits présentant la mutation qui provoque une maladie similaire. L'équipe a donc surexprimé la ZIP7 gène dans ces mouches pour voir ce qui se passerait.
« Nous avons constaté que cela prévient la dégénérescence rétinienne et la cécité », a déclaré Montell. Chacune des mouches porteuses de rhodopsine mutante développe généralement une rétinite pigmentaire, mais 65 % de celles présentant une hyperactivité ZIP7 des yeux formés qui réagissent normalement à la lumière.
Le laboratoire de Montell collabore maintenant avec le professeur Dennis Clegg, également à l'UC Santa Barbara, pour étudier plus en détail l'effet de ZIP7 sur les organoïdes rétiniens humains, des cultures de tissus portant une mutation provoquant la rétinite pigmentaire. Ce projet a été initialement financé par l'Institut national des sciences médicales générales. Au cours des trois prochaines années, le projet sera soutenu par une subvention de 900 000 $ de la Foundation Fighting Blindness afin que Montell, Clegg et leurs collègues puissent tester l'hypothèse selon laquelle la thérapie génique ZIP7 préviendra la cécité chez les patients atteints de rétinite pigmentaire.
De plus, la capacité du protéasome diminue à mesure que nous vieillissons, contribuant ainsi à de nombreux signes classiques du vieillissement et augmentant la probabilité de maladies dégénératives liées à l'âge. Thérapies ciblant ZIP7 pourrait également potentiellement ralentir le développement ou la progression de ces maladies. Ils ont déjà donné des résultats prometteurs en prolongeant la durée de vie des mouches des fruits.
« Il s'agit d'un modèle de recherche fondamentale motivée par la curiosité », a déclaré Montell. « Vous étudiez simplement quelque chose parce que c'est cool, et vous suivez les données et finissez par découvrir quelque chose que vous n'aviez jamais envisagé d'étudier, peut-être même un remède contre plusieurs maladies. »
