Représentation graphique du processus de conception moléculaire rationnelle, qui implique une recherche « aiguille dans une botte de foin » de molécules possédant un ensemble de propriétés souhaitées. Crédit : Leonardo Medrano Sandonas de l’Université du Luxembourg ; image d’arrière-plan par rawpixel.com sur Freepik
À l’aide de méthodologies basées sur les données, les chercheurs ont identifié une « liberté de conception » dans les structures moléculaires en raison de faibles corrélations dans les propriétés de la mécanique quantique. Cette découverte, couplée à apprentissage automatiquepourrait révolutionner la conception moléculaire et la découverte de médicaments.
L’exploration de l’espace remarquablement vaste des molécules et des matériaux grâce à des approches basées sur les données a inspiré d’innombrables initiatives académiques et industrielles visant à rechercher les relations fondamentales qui existent entre les signatures structurelles des molécules et leurs propriétés physicochimiques. Même si des progrès significatifs ont été réalisés dans ce domaine, une compréhension globale de ces relations complexes – même dans le secteur plus gérable du CSC et des petites molécules – faisait encore défaut malgré l’importance cruciale et la grande pertinence de ces molécules dans les sciences chimiques et pharmaceutiques. .
« Démêler les relations complexes entre les structures et les propriétés moléculaires nous fournirait non seulement les outils nécessaires pour explorer et caractériser l’espace moléculaire, mais cela améliorerait également considérablement notre capacité à concevoir rationnellement des molécules dotées d’un ensemble ciblé de propriétés physicochimiques », explique Alexandre Tkatchenko, professeur de physique chimique théorique au Département de physique et science des matériaux de l’Université du Luxembourg.
De faibles corrélations permettent une « liberté de conception »
Dans le document intitulé « ‘Liberté de conception dans l’espace des composés chimiques : vers une conception rationnelle in silico de molécules avec des propriétés mécaniques quantiques ciblées », publié dans la prestigieuse revue Science chimiquel’une des principales conclusions est que la plupart des propriétés de mécanique quantique des petites molécules ne sont que faiblement corrélées.
« Bien que l’on puisse initialement considérer cette découverte comme un défi pour la conception moléculaire rationnelle, nous affirmons que notre analyse met en évidence une flexibilité intrinsèque – ou « liberté de conception » – qui existe dans le CSC, dans laquelle il semble y avoir très peu de limitations empêchant une molécule de se développer. présentant simultanément n’importe quelle paire de propriétés ou pour de nombreuses molécules partageant un ensemble de propriétés », explique Robert DiStasio Jr., professeur de chimie théorique à l’Université Cornell.
Recherche de voies optimales dans l’espace chimique
Pour explorer comment cette flexibilité intrinsèque se manifestera dans le processus de conception moléculaire, qui implique souvent l’optimisation simultanée de plusieurs propriétés physicochimiques, les auteurs ont utilisé l’optimisation multi-propriétés de Pareto pour rechercher des molécules présentant simultanément une grande polarisabilité moléculaire et un grand écart électronique, une tâche de conception de pertinence pour l’identification de nouvelles molécules pour les batteries polymères. Les auteurs ont trouvé des chemins à travers l’espace chimique constitués de plusieurs molécules inattendues reliées par des changements structurels et/ou de composition, reflétant la liberté dans la conception rationnelle et la découverte de molécules avec des valeurs de propriétés ciblées.
« Une prochaine étape potentiellement intéressante consisterait à utiliser ces structures Pareto-optimales en conjonction avec de puissantes approches d’apprentissage automatique pour créer des cadres multi-objectifs fiables pour une navigation systématique dans des espaces chimiques jusqu’ici inexplorés », explique le professeur Tkatchenko.
Implications pour le paradigme de conception moléculaire
« En démontrant que la « liberté de conception » est une propriété fondamentale et émergente du CSC, nos travaux ont un certain nombre d’implications importantes dans les domaines de la conception moléculaire rationnelle et de la découverte informatique de médicaments. D’une part, nous espérons que ces travaux inciteront la communauté des sciences chimiques à réfléchir à la manière dont une telle flexibilité intrinsèque peut être utilisée pour étendre le paradigme dominant dans le processus de conception moléculaire avancée. Nous espérons également que ce travail permettra des progrès substantiels vers la résolution du problème de conception moléculaire inverse, dans lequel on cherche à trouver une molécule (ou un ensemble de molécules) correspondant à un ensemble ciblé de propriétés », explique le Dr Leonardo Medrano Sandonas, chercheur postdoctoral. dans le groupe de physique chimique théorique de l’Université du Luxembourg.
La combinaison des connaissances acquises grâce à ce travail avec des approches avancées d’apprentissage automatique pourrait contribuer au développement de stratégies efficaces de criblage à haut débit de nouvelles molécules adaptées à une application spécifique, ce qui constitue une direction de recherche importante dans le groupe du professeur Tkatchenko.
L’équipe de recherche a utilisé les ressources de calcul haute performance de l’Argonne Leadership Computing Facility (ALCF), une installation utilisateur du DOE Office of Science.
