Les chercheurs ont découvert que les cellules T peuvent survivre plus longtemps que l’organisme dont elles sont issues, grâce à une horloge épigénétique unique qui leur permet de continuer à proliférer au cours de plusieurs vies sans vieillir. De plus, dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL) pédiatrique, les cellules T présentent des âges épigénétiques allant jusqu'à 200 ans, ce qui suggère qu'une prolifération rapide peut vieillir considérablement ces cellules, indépendamment de l'âge chronologique de l'hôte.
Des chercheurs du St. Jude Children's Research Hospital et de l'Université du Minnesota ont découvert que le vieillissement des lymphocytes T n'est pas limité par l'âge de l'organisme, ce qui permet à ces cellules saines de continuer à se multiplier indéfiniment.
La plupart des types de cellules subissent un déclin fonctionnel après une prolifération et une réplication étendues au fil des ans. Cependant, les lymphocytes T semblent proliférer indéfiniment sans aucun effet négatif. Des chercheurs du St. Jude Children's Research Hospital et de l'Université du Minnesota ont exploré « l'horloge épigénétique » distinctive qui régit le vieillissement des lymphocytes T. Leurs découvertes montrent que les cellules T ont le potentiel de survivre au-delà de la durée de vie d’un organisme, et de durer au moins quatre vies.
De plus, les chercheurs ont montré que l’âge des lymphocytes T en bonne santé n’était pas lié à l’âge chronologique de l’organisme. En outre, ils ont déterminé que les cellules T malignes de patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL) semblaient avoir vieilli jusqu'à 200 ans. Les résultats ont été publiés dans Vieillissement naturel.
Alors que les chercheurs explorent le processus de vieillissement cellulaire à travers des cycles de croissance réplicatifs répétés, des modèles particuliers sont apparus concernant les cellules T. « Le système immunitaire, par nature, doit développer une réponse proliférative rapide à un agent pathogène ou à une tumeur », a déclaré l'auteur co-correspondant Ben Youngblood, PhD, Département d'immunologie de St. Jude. « Et dans certains contextes, comme dans le cas d’agents pathogènes endémiques ou d’infections virales chroniques, cela se produit encore et encore. Cela représente une grande prolifération que ces cellules T subissent au cours de la vie d’un être humain. Cela soulève la question de savoir pourquoi, malgré ces taux de prolifération accélérés, cette réponse immunitaire ne déclenche pas le développement du cancer.
La réponse réside dans la capacité unique des lymphocytes T à défier le vieillissement.
Les marqueurs épigénétiques offrent des mesures plus précises de l’âge
Pour étudier ce phénomène, les chercheurs ont utilisé des biomarqueurs spécifiques appelés marqueurs épigénétiques qui s’accumulent au fil du temps. Comme on compte les anneaux sur une souche d'arbre dans une forêt, cette « horloge épigénétique » raconte une histoire rétrospective sur le cycle de vie d'une cellule, indépendamment de l'organisme lui-même. L’accumulation de mutations génétiques, le raccourcissement des télomères (les capuchons protecteurs des chromosomes) et les modèles de méthylation sont actuellement considérés comme les moyens les plus précis d’interroger le processus de vieillissement.
Les auteurs co-correspondants de St. Jude, Caitlin Zebley, MD, PhD, Département de transplantation de moelle osseuse et de thérapie cellulaire, et Ben Youngblood, PhD, Département d'immunologie, ont utilisé une horloge épigénétique pour montrer que les cellules T peuvent survivre à leur organisme pendant au moins quatre durées de vie. et que l'hyperprolifération de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T donne lieu à des cellules qui semblent vieilles de plusieurs centaines d'années. Crédit : Avec l’aimable autorisation de l’hôpital pour enfants St. Jude
Les chercheurs ont vu cela comme une manière idéale d’étudier le cas curieux du vieillissement des lymphocytes T. « Nous avons commencé à nous poser des questions sur les caractéristiques du vieillissement, en particulier les caractéristiques épigénétiques, et sur la manière dont celles-ci peuvent être appliquées aux cellules T à longue durée de vie », a-t-il déclaré. « L'une des grandes questions que nous nous posions était de savoir si ces horloges épigénétiques sont liées ou non à la durée de vie de l'organisme. »
Un modèle montre que les cellules T peuvent survivre à leur organisme d'origine
Grâce à une collaboration avec l'auteur co-correspondant David Masopust, PhD, Université du Minnesota, les chercheurs ont trouvé le modèle parfait pour répondre à leurs questions. Ce modèle a utilisé la même lignée de cellules T tout au long de plusieurs cycles de vie de souris. « Dr. Masopust a lancé ce modèle en supposant que les cellules finiraient par décliner, mais ce n'est pas le cas, elles ont simplement continué », explique Youngblood. « Cela a conduit à son étude fondamentale sur la souris, d'une durée de 10 ans, que nous avons ensuite utilisée pour déterminer si les limites de la durée de vie des organismes contraignent les horloges épigénétiques. »
À l’aide de ce modèle et d’une horloge épigénétique développée pour les cellules T, les chercheurs ont exploré les ADN modèles de méthylation de la lignée des lymphocytes T. Ils ont découvert que l’âge n’est qu’un nombre et que la mort n’est pas la fin. « Les humains ne vivent pas éternellement. Mais dans ce cas, nous pourrions tester ce concept pour les cellules T », a déclaré Youngblood. « Y a-t-il une fin à une horloge épigénétique ? Est-ce que ça stagne ? Et cela n'a pas duré jusqu'à quatre vies, cela a simplement continué à compter, ce qui était incroyable. Ces cellules ne sont pas limitées par les limites raisonnables de la durée de vie de l’organisme.
Les cellules T cancéreuses semblent vieilles de plusieurs centaines d’années
Ensuite, les chercheurs ont déterminé ce qui se passait dans des conditions de prolifération rapide et prolongée, comme dans le cas du cancer. L’équipe a interrogé les lymphocytes T de patients atteints de T-ALL pédiatrique pour étudier ce qui arrive à leur horloge épigénétique. « Si les horloges épigénétiques étaient liées à l'âge chronologique de l'hôte, alors on s'attendrait à ce que les cellules T des patients pédiatriques T-ALL apparaissent jeunes », a déclaré l'auteure co-correspondante Caitlin Zebley, MD, PhD, St. Jude Department of Bone. Transplantation de moelle et thérapie cellulaire. « Mais notre horloge prédisait que ces cellules étaient très vieilles. »
D’un point de vue expérientiel, les cellules T des patients T-ALL semblaient avoir entre 100 et 200 ans. « Nous pensons que cela était lié au fait qu'ils proliféraient si rapidement », a conclu Zebley. Le modèle T-ALL a offert des informations précieuses sur le processus de vieillissement des cellules leucémiques. « Nous avons pu utiliser cela comme modèle de soustraction de tous les autres programmes sur la leucémie pour identifier ceux qui sont associés au vieillissement et à la prolifération normaux par rapport à ceux qui sont distincts de la leucémie », a déclaré Youngblood. « Nous avons acquis une meilleure idée des programmes épigénétiques associés à la leucémie et de ceux qui correspondent simplement à une hyperprolifération et un vieillissement normaux. »
La survie des lymphocytes T est vitale pour notre survie
Compte tenu de l’activité de notre système immunitaire, la survie des lymphocytes T est vitale pour notre survie globale. « Les lymphocytes T ont tellement de possibilités de devenir cancéreuses », a déclaré Youngblood, « Mais ils ne le peuvent pas, sinon l'humanité n'existerait pas. »
Youngblood, Zebley et Masopust continuent d’étudier les freins et contrepoids qui empêchent les cellules T de subir une transformation maligne. Grâce à ces travaux, des thérapies potentielles qui stopperaient, voire inverseraient, les déficiences liées à l'âge peuvent commencer à être envisagées.
Le premier auteur de l'étude est Tian Mi, St. Jude. Les autres auteurs de l'étude sont Shanta Alli, Tae Gun Kang, Anoop Babu Vasandan, Zhaoming Wang, Ilaria Iacobucci et Charles Mullighan, St. Jude ; Andrew Soerens et Vaiva Vezys, Université du Minnesota ; Stephen Baylin, du Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Institute de Johns Hopkins ; Peter Jones, Institut Van Andel ; et Christopher Hiner, April Mueller et Harris Goldstein, Albert Einstein College of Medicine.
L'étude a été financée par des subventions du Instituts nationaux de la santé (R01AI114442, R01CA237311, U01AI144616, R01AI084913, R01AI146032, R01CA238439, R01AI172607, R01AI145024, K08CA279926), le National Comprehensive Cancer Network, Alex's Lemonade Stand Foundation, Stand Up to Cancer, Fondation ASSISI, la Fondation Key for a Cure et ALSAC, la organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
