Une nouvelle étude a identifié des neurones cérébraux qui séparent la sensation de satiété de la nausée dans les médicaments contre l'obésité, ouvrant la voie à des traitements qui suppriment l'appétit sans provoquer d'effets indésirables.
Des recherches suggèrent qu’il est possible de créer un nouveau médicament qui supprime l’appétit sans provoquer de nausées.
Le prochain chapitre de l'histoire des médicaments contre l'obésité, qui font la une des journaux, pourrait se concentrer sur la compréhension de la sensation physique de satiété après avoir mangé, comparée à la régulation cérébrale des nausées. Des chercheurs du Monell Chemical Senses Center ont identifié un groupe de neurones dans le cerveau qui gèrent la consommation alimentaire sans provoquer de nausées chez des modèles animaux, distinguant les aspects bénéfiques de ces médicaments de leurs effets secondaires.
L'étude, publiée dans la revue Naturedécrit deux circuits neuronaux distincts qui régissent les différents effets du même médicament. Les médicaments étudiés font partie des médicaments amaigrissants les plus efficaces disponibles – connus sous le nom d’agonistes du récepteur du peptide de type glucagon-1 (GLP1R) à action prolongée – qui déclenchent des réponses neurochimiques via des récepteurs exprimés dans le corps.
L’un des médicaments à base de GLP1 les plus efficaces et les plus populaires, appelé sémaglutide et commercialisé sous les noms d’Ozempic et de Wegovy, produit des résultats impressionnants en matière de perte de poids lors d’essais cliniques. Selon l’Organisation mondiale de la santé, en 2022, 1 personne sur 8 dans le monde souffrait d’obésité, ce qui rend le développement de médicaments comme ceux-ci d’une importance capitale.
L'activation des neurones exprimant le récepteur GLP1 dans le noyau du tractus solitaire (magenta) augmente la satiété sans provoquer de nausées ou d'aversion. Crédit : Alisha Acosta, Monell Chemical Senses Center
Surmonter les effets secondaires du traitement de l’obésité
« L’un des obstacles aux traitements médicamenteux contre l’obésité est constitué par les effets secondaires tels que les nausées et les vomissements », a déclaré l’auteure principale Amber L. Alhadeff, Ph. D., membre adjointe de Monell. « Nous n’avions pas une idée précise de la relation entre ces effets secondaires désagréables et les effets de perte de poids ou de leur nécessité. »
Pour le savoir, l’équipe de Monell a étudié les circuits cérébraux qui relient la sensation de satiété après l’ingestion d’un repas à ceux qui provoquent l’évitement alimentaire en raison de nausées. Les chercheurs ont découvert que les neurones du cerveau postérieur médiatisent les deux effets de ces médicaments contre l’obésité et ont également découvert de manière inattendue que les neurones individuels médiatisant la satiété et les nausées sont différents.
Deux-photon L'imagerie des neurones GLP1R du cerveau postérieur chez des souris vivantes a montré que la plupart des neurones individuels sont réglés pour réagir à des stimuli qui sont soit nutritifs, soit aversifs, mais pas les deux. De plus, l'étude a révélé que les neurones GLP1R dans une partie du cerveau postérieur appelée zone postrema répondent davantage aux stimuli aversifs, tandis que les neurones GLP1R dans une autre zone appelée noyau du faisceau solitaire pencher vers les stimuli nutritifs.
L’équipe a ensuite manipulé séparément les deux groupes de neurones GLP1R pour comprendre leurs effets sur le comportement. Elle a découvert que l’activation des neurones du noyau du tractus solitaire déclenche la satiété, sans comportement d’aversion ; alors que l’activation des neurones de l’area postrema déclenche une forte réaction d’aversion. Fait important, les médicaments contre l’obésité ont réduit la consommation alimentaire même lorsque la voie d’aversion était inhibée. Ces résultats surprenants mettent en évidence la population de neurones du noyau du tractus solitaire comme cible pour les futurs médicaments contre l’obésité visant à réduire la consommation alimentaire sans provoquer de nausées.
« Le développement de médicaments expérimentaux contre l’obésité qui activent de manière sélective cette population pourrait favoriser la perte de poids tout en évitant les effets secondaires désagréables », a déclaré Alhadeff. En fait, disent les auteurs, le concept de séparation des effets thérapeutiques et secondaires au niveau des circuits neuronaux pourrait, en théorie, s’appliquer à tout médicament ayant des effets secondaires.
Ce travail a été soutenu par le Instituts nationaux de la santé (R00DK119574 et DP2AT011965), l'American Heart Association, la New York Stem Cell Foundation, le Klingenstein Fund et la Simons Foundation, le Pew Charitable Trusts, la National Science Foundation (Grant2236662), le Penn Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism et le Monell Chemical Senses Center. Le microscope confocal utilisé dans ces études a été acheté grâce à une subvention d'instrumentation du NIH (S10OD030354). Alhadeff est un chercheur Robertson de la New York Stem Cell Foundation et un chercheur biomédical du Pew.
