Les cellules adjacentes échangent librement des petites molécules et des ions entre elles par l'intermédiaire de canaux constitués de protéines appelées connexines. Le dysfonctionnement de ce type important de communication intercellulaire a été lié à diverses maladies, notamment celles du cœur et du système nerveux périphérique. Les connexines sont donc des cibles médicamenteuses importantes. Crédit : Laura Canil
Les chercheurs ont amélioré leur compréhension de la façon dont les médicaments interagissent avec les molécules de connexine. Les connexines créent des canaux qui permettent une communication directe entre les cellules adjacentes. Les dysfonctionnements de ces canaux jouent un rôle dans les troubles neurologiques et cardiaques. Cette meilleure connaissance de la liaison des médicaments et de leur action sur les connexines pourrait aider à développer des traitements pour ces maladies.
Aujourd'hui, nous utilisons de nombreux moyens électroniques pour communiquer, mais parfois, déposer un petit mot dans la boîte aux lettres d'un voisin ou laisser un gâteau sur le pas de sa porte est le moyen le plus efficace. Les téléphones portables ont également la possibilité d'envoyer des messages directs à leurs voisins.
Les cellules adjacentes peuvent communiquer directement par l'intermédiaire de canaux relativement larges appelés jonctions communicantes, qui permettent aux cellules d'échanger librement de petites molécules et des ions entre elles ou avec l'environnement extérieur. De cette façon, elles peuvent coordonner les activités dans les tissus ou les organes qu'elles composent et maintenir l'homéostasie.
Ces canaux sont créés à partir de protéines appelées connexines. Six connexines situées dans la membrane cellulaire créent un hémicanal ; cet hémicanal se joint à un hémicanal d'une cellule voisine pour créer un canal à double sens.
Lorsque les canaux connexines ne fonctionnent pas correctement, ils provoquent des changements dans la communication intercellulaire qui sont liés à de nombreuses maladies différentes, notamment les arythmies cardiaques, les maladies du système nerveux central comme l'épilepsie, les maladies neurodégénératives et le cancer.
En conséquence, la recherche de médicaments ciblant les connexines est en cours. Cependant, la compréhension de la structure des connexines et de la manière dont les médicaments se lient aux canaux de connexine pour les bloquer ou les activer est limitée. En effet, sur les vingt et un types de connexines connus chez l’homme, peu d’entre eux sont actuellement évalués comme cibles médicamenteuses.
Une explication aux effets secondaires des antipaludiques ?
Des chercheurs du PSI, de l'ETH Zurich et de l'Université de Genève ont désormais approfondi notre compréhension des canaux connexines et de la manière dont ils se lient aux molécules médicamenteuses. L'étude est publiée dans la revue Découverte de cellules.
La connexine qu'ils ont étudiée est connue sous le nom de connexine-36, ou Cx36 en abrégé. Cx36 joue des rôles importants dans le pancréas et le cerveau, contrôlant respectivement insuline Sécrétion et activité neuronale. Des niveaux accrus de canaux Cx36 ont été observés chez des patients souffrant d'épilepsie suite à un traumatisme crânien. On pense que l'activité accrue des canaux de jonction communicante provoque la mort des neurones. L'équipe s'est donc intéressée à des médicaments qui inhibent les canaux.
L’équipe a étudié le Cx36 lié au médicament antipaludique méfloquine (nom commercial Lariam). Ce médicament est connu pour agir sur les parasites responsables du paludisme lorsqu’ils pénètrent dans la circulation sanguine à partir de moustiques infectés. Cependant, des recherches ont montré que la méfloquine se lie également au Cx36 dans nos cellules, ce qui pourrait expliquer certains des effets secondaires neuropsychiatriques graves bien connus du médicament.
À l’aide de la cryomicroscopie électronique, l’équipe de recherche a capturé des structures à haute résolution des canaux de jonction communicante Cx36 avec et sans la présence de méfloquine. Ils ont observé comment la molécule médicamenteuse se lie à chacune des six connexines composant le canal. Le site de liaison est enfoui dans le pore du canal et, par conséquent, lorsque six molécules se lient, elles ferment efficacement le canal.
Des simulations informatiques réalisées par des collaborateurs de l’Université de Genève ont aidé l’équipe à comprendre l’effet que la liaison de la méfloquine aurait sur la capacité du canal à laisser passer les ions. Ils ont ainsi montré que la liaison du médicament limite le flux de solutés à travers le canal.
Un point de départ pour la découverte de médicaments basés sur la structure des connexines
Les chercheurs espèrent que ces nouvelles connaissances structurelles constitueront un point de départ pour le développement de nouveaux médicaments avec une plus grande spécificité pour des canaux de connexine particuliers.
« Notre étude montre comment une molécule de médicament atterrit dans le pore du canal et, grâce à nos simulations, fournit une explication plausible de la manière dont le médicament inhibe le canal », explique Volodymyr Korkhov, chef de groupe au PSI et professeur associé à l’ETH Zurich, qui a dirigé l’étude. « Cela est pertinent non seulement pour le Cx36, mais aussi pour la question plus large des interactions connexine-médicament. »
Les dernières découvertes complètent d'autres activités de recherche sur les connexines du groupe PSI/ETHZ : notamment la structure de la connexine 43 en conformation fermée et la manière dont la structure et la fonction sont liées dans la connexine 32, qui joue un rôle dans le système nerveux périphérique.