Une équipe de chimistes, de biologistes et de microbiologistes dirigés par des chercheurs en arts et sciences de l'Université de Washington à St. Louis a trouvé un moyen de modifier un médicament antipaludique et de le transformer en un puissant antibiotique, qui fait partie d'un projet plus de 20 ans. Surtout, le nouvel antibiotique devrait être largement imperméable aux astuces que les bactéries ont évolué pour devenir résistantes à d'autres médicaments.
« La résistance aux antibiotiques est l'un des plus grands problèmes de médecine », a déclaré Timothy Wencewicz, professeur agrégé de chimie en arts et sciences. « Ce n'est qu'une étape sur un long voyage vers un nouveau médicament, mais nous avons prouvé que notre concept fonctionnait. »
Les résultats sont publiés dans ACS Maladies infectieuses. L'auteur principal de l'étude, John Georgiades, AB '24, est maintenant étudiant diplômé à l'Université de Princeton qui a repris le projet alors qu'il était premier cycle dans le laboratoire de Wencéwicz. Les autres co-auteurs incluent Joseph Jez, le professeur Spencer T. Olin en biologie; Christina Stallings, professeur de microbiologie moléculaire à l'École de médecine; et Bruce Hathaway, professeur émérite à la Southeast Missouri State University.
Une nouvelle approche des antibiotiques est cruellement nécessaire car de nombreux médicaments courants perdent leur punch, a déclaré Wencewicz. Il souligne Bactrim, une combinaison des médicaments sulfaméthoxazole et triméthoprime. Souvent prescrit pour traiter les infections de l'oreille et les infections des voies urinaires, Bactrim bloque la capacité d'une bactérie à produire du folate, un nutriment important pour les germes à croissance rapide.
« Il a été prescrit si souvent que la résistance est désormais très courante », a déclaré Wencewicz. « Depuis longtemps, les gens ont réfléchi à ce qui va remplacer Bactrim et où nous allons d'ici. »
Au lieu de créer de nouveaux antibiotiques à partir de tissu entier, Georgiades, Wencewicz et leur équipe ont utilisé la chimie pour modifier le cycloguanil, un médicament existant utilisé pour traiter le paludisme. « C'est une façon élégante de donner une nouvelle vie à un médicament qui est déjà approuvé par la FDA », a déclaré Wencewicz.
Comme Bactrim, le cycloguanil fonctionne en bloquant les enzymes dont les organismes ont besoin pour produire du folate. Il a sauvé des millions de personnes du paludisme au fil des décennies, mais il était inutile contre les bactéries car il n'avait pas de moyen de pénétrer la membrane qui entoure les cellules bactériennes.
Après de nombreux essais, les chercheurs ont pu attacher diverses clés chimiques au cycloguanil qui a ouvert la porte à la membrane bactérienne. Une fois que les nouveaux composés ont atteint le fonctionnement interne de la cellule, ils ont organisé une attaque à deux volets contre les enzymes dont les bactéries ont besoin pour produire du folate.
« Les antibiotiques à double action ont tendance à être beaucoup plus efficaces que les médicaments qui adoptent une seule approche », a déclaré Wencewicz. Les bactéries peuvent être en mesure d'évoluer la résistance à une partie de l'attaque, mais elles ne trouveront pas facilement un moyen d'arrêter les deux en même temps, a-t-il expliqué.
Le nouveau composé s'est avéré efficace contre un large éventail de bactéries, notamment Escherichia coli et Staphylococcus aureus, deux des causes les plus courantes des infections bactériennes. Contrairement à Bactrim et à d'autres médicaments existants qui ciblent le folate, certains des nouveaux composés ont également montré une puissance contre Pseudomonas aeruginosa, un agent pathogène qui infecte souvent les personnes atteintes d'un système immunitaire affaibli.
Bien que plusieurs composés se soient révélés prometteurs dans le laboratoire, Wencewicz savait qu'il devait creuser plus profondément pour vraiment terminer la mission. « Nous devions comprendre comment ces composés fonctionnaient au niveau moléculaire », a-t-il déclaré. « C'est là que John Georgiades est intervenu. »
Georgiades, un boursier Beckman et un boursier Goldwater pendant son séjour à Washu, a travaillé avec Jez pour utiliser la cristallographie aux rayons X pour déterminer les structures des clés chimiques – une étape cruciale dans la compréhension de leur potentiel antibactérien. « Nous avons choisi quelques composés qui ont montré le plus de potentiel et ont vraiment percé pour étudier leurs mécanismes », a déclaré Georgiades.
Georgiades a également collaboré avec Stallings pour montrer que le nouveau composé était efficace contre Mycobacterium Abcessus, un organisme particulièrement difficile à traiter qui peut provoquer des infections pulmonaires et d'autres maladies chez les personnes atteintes de fibrose kystique.
« L'atmosphère collaborative de Washu a rendu ce projet possible », a déclaré Georgiades. « Il y a plus de 20 personnes sur ce document de plusieurs institutions, et ils ont tous joué un rôle. »
Le rôle de Wencewicz dans le projet remonte à son passage en tant que premier cycle à la Southeast Missouri State University. C'est là qu'il a rencontré Hathaway pour la première fois, un chimiste qui brillait des composés antibiotiques depuis ses propres jours en tant que chercheur postdoctoral au début des années 1980. Hathaway, maintenant professeur émérite de chimie à SEMO, a jeté les bases de ce développement antibiotique.
« Ce travail innove le travail qui a commencé au début de ma carrière professionnelle », a déclaré Hathaway. « Depuis que j'ai pris ma retraite, à certains égards, c'est ma réalisation de couronnement. Je suis très reconnaissant à Tim et à tous ceux qui ont vu la promesse de cette ligne de recherche et l'ont porté au niveau supérieur. »
La collaboration entre Wencewicz et Hathaway a duré plusieurs institutions et près de deux décennies. Ils étaient déterminés à trouver les bonnes clés chimiques pour aider les médicaments existants à pénétrer les membranes bactériennes. Finalement, Wencewicz a amassé une collection de composés candidats qu'il a transportés avec lui alors que sa carrière l'a emmené à l'Université de Notre Dame, Harvard et finalement Washu.
« Les antibiotiques étaient l'épine dorsale de l'industrie pharmaceutique, mais maintenant c'est en quelque sorte une classe orpheline de médicaments », a déclaré Wencewicz. « En tant qu'universitaires, nous pouvons entrer, prendre le risque et générer la base de connaissances qui fournira de nouvelles percées. »
