De nouvelles recherches révèlent les voies de développement des neurones inhibiteurs dans le cerveau, mettant en évidence les rôles de protéines comme MEIS2 et DLX5 dans la différenciation neuronale et le lien potentiel avec les troubles neurodéveloppementaux dus à des mutations génétiques. Crédit : Issues.fr.com
Une étude révèle comment les protéines dirigent les précurseurs des cellules nerveuses pour qu'ils se transforment en neurones spécialisés.
Le développement du cerveau est un processus hautement orchestré impliquant de nombreuses étapes parallèles et séquentielles. Beaucoup de ces étapes dépendent de l’activation de gènes spécifiques. Une équipe dirigée par Christian Mayer de l'Institut Max Planck d'intelligence biologique a découvert qu'une protéine appelée MEIS2 joue un rôle crucial dans ce processus : elle active les gènes nécessaires à la formation de neurones de projection inhibiteurs. Ces neurones sont essentiels au contrôle des mouvements et à la prise de décision. Une mutation MEIS2, connue chez les patients présentant une déficience intellectuelle sévère, perturbe ces processus. L’étude fournit des informations précieuses sur le développement du cerveau et les conséquences des mutations génétiques.
Développement des cellules nerveuses
Les cellules nerveuses sont un excellent exemple de relations familiales entrelacées. Les cellules spécialisées qui forment le cerveau se présentent sous des centaines de types différents, qui se développent tous à partir d'un ensemble limité de cellules progénitrices généralisées – leurs « parents » immatures. Au cours du développement, seul un ensemble spécifique de gènes est activé dans une seule cellule progénitrice. Le moment précis et la combinaison des gènes activés déterminent le chemin de développement que prendra la cellule. Dans certains cas, des cellules précurseurs apparemment identiques se transforment en neurones étonnamment différents. Dans d’autres, différents précurseurs donnent naissance au même type de cellules nerveuses.
La complexité est époustouflante et difficile à démêler en laboratoire. Christian Mayer et son équipe ont néanmoins décidé de le faire. Avec leurs collègues de Munich et de Madrid, ils ont ajouté une autre pièce du puzzle à notre compréhension du développement des neurones.
Relations cellulaires inhibitrices
Les scientifiques ont étudié la formation de neurones inhibiteurs qui produisent le neurotransmetteur GABA – des cellules connues pour leur grande diversité. Dans le cerveau adulte, les neurones inhibiteurs peuvent agir localement ou étendre les axones à longue portée vers des zones cérébrales éloignées. Les « interneurones » connectés localement font partie intégrante du circuit cortical, reliant réciproquement les neurones corticaux. En revanche, les « neurones de projection » à longue portée peuplent principalement les régions sous-corticales. Ils contribuent à un comportement motivé, récompensent l’apprentissage et la prise de décision. Les deux types, les interneurones et les neurones de projection, proviennent de la même zone du cerveau en développement. De là, les neurones nouveau-nés migrent vers leur emplacement final dans le cerveau.
Grâce à une approche de codes-barres, Christian Mayer et son équipe ont suivi les relations familiales entre cellules précurseurs et jeunes neurones inhibiteurs. Ils ont découvert qu'une protéine appelée MEIS2 joue un rôle important lorsqu'une cellule précurseur « décide » si elle doit se transformer en interneurone ou en neurone de projection : MEIS2 aide la machinerie cellulaire à activer les gènes nécessaires pour qu'une cellule précurseur devienne un neurone de projection. neurone de projection.
Les fonctions cérébrales telles que le comportement motivé, l’apprentissage par récompense et la prise de décision sont activées par les neurones de projection inhibiteurs. Les chercheurs montrent désormais que la protéine MEIS2 joue un rôle essentiel dans le bon développement de ces neurones. Crédit : MPI pour l’Intelligence Biologique / Julia Kuhl
Une protéine à l'impact considérable
Pour faire avancer ce développement, MEIS2 travaille avec une autre protéine, connue sous le nom de DLX5. Lorsque MEIS2 est absent ou ne fonctionne pas correctement, le développement des neurones de projection est bloqué et une plus grande fraction de cellules précurseurs se transforme en interneurones. Cependant, MEIS2 ne peut pas faire le travail à lui seul. «Nos expériences montrent que MEIS2 et DLX5 doivent se réunir en même temps et dans les mêmes cellules», explique Christian Mayer. « Seule la combinaison des deux activera pleinement les gènes qui pilotent le développement des neurones de projection. »
L'importance de ce processus est soulignée par des rapports antérieurs sur une variante MEIS2 trouvée chez des patients présentant une déficience intellectuelle et un retard de développement. En raison d'un petit changement dans le gène MEIS2, une protéine légèrement différente est produite. L'équipe autour de Christian Mayer a testé cette variante MEIS2 dans ses expériences et a découvert qu'elle entraînait un échec dans l'induction des gènes spécifiques nécessaires à la formation des neurones de projection. « L'incapacité de MEIS2 à activer les gènes essentiels à la formation des neurones de projection pourrait contribuer à des troubles du développement neurologique, comme ceux observés chez les patients présentant des mutations dans le gène codant pour cette protéine », explique Christian Mayer.
Le contrôle complexe par les gènes
Intrigués par cette découverte, les chercheurs se sont penchés sur le mécanisme par lequel MEIS2 active les gènes spécifiques aux neurones de projection. « Les patients présentant des mutations de MEIS2 souffrent d’un large éventail d’effets, comme des irrégularités au niveau des chiffres, un développement pulmonaire altéré ou une déficience intellectuelle. À première vue, ces symptômes n’ont rien de commun», raconte Christian Mayer. « Cela montre à quel point il est important de comprendre que les gènes jouent souvent des rôles très différents dans différentes parties du corps. »
Le génome contient des millions d’éléments régulateurs non codants tels que des activateurs, des promoteurs et des isolants. Ces éléments ne codent pas réellement pour les protéines elles-mêmes, mais ils agissent comme des interrupteurs, contrôlant quand et où les gènes s'activent et se désactivent. « Les activateurs, qui font partie du génome, sont comme des interprètes dans la cellule. Si MEIS2 et DLX5 sont présents ensemble, un ensemble spécifique d'amplificateurs devient actif. C’est cet ensemble spécifique d’amplificateurs qui induit des gènes de projection des neurones dans le cerveau. Dans d’autres parties du corps, MEIS2 interagit avec d’autres protéines pour induire différents ensembles d’amplificateurs », explique Christian Mayer.
Des études récentes à grande échelle sur le séquençage de l’exome entier chez des patients ont permis une identification systématique et hautement fiable des gènes à risque de troubles du développement neurologique. Les futures études axées sur les interactions moléculaires entre les protéines codées par ces gènes à risque, comme MEIS2, ouvriront la voie à une compréhension globale des mécanismes biologiques à l'origine des troubles neurodéveloppementaux.
