Les chercheurs détectent la transformation du cancer du poumon en flagrant délit : l’image d’immunofluorescence montre un cancer du poumon à petites cellules (violet-rose) se propageant dans les bronchioles (vert) d’un poumon de souris contenant des cellules tumorales résiduelles d’adénocarcinome du poumon (bleu). Crédit : Dr Eric Gardner, Varmus Lab
Parfois, les tumeurs du poumon appelées adénocarcinomes développent une résistance aux traitements initialement efficaces, subissant une transformation en une forme de cancer plus agressive appelée cancer du poumon à petites cellules (CPPC), qui se propage rapidement et offre des options de traitement limitées. Les scientifiques de Weill Cornell Medicine ont créé un modèle murin qui met en lumière ce phénomène difficile, appelé transformation histologique. Cette recherche améliore notre compréhension de la façon dont les mutations génétiques peuvent conduire à la progression du cancer et indique des cibles potentielles pour des thérapies plus efficaces.
Les chercheurs, dont les résultats ont été publiés dans Scienceont découvert que lors de la transition de l’adénocarcinome du poumon au cancer du poumon à petites cellules (SCLC), les cellules mutées semblaient subir un changement d’identité cellulaire via un état intermédiaire semblable à celui des cellules souches, ce qui facilitait la transformation.
« Il est très difficile d’étudier ce processus chez des patients humains. Mon objectif était donc de découvrir le mécanisme sous-jacent à la transformation de l’adénocarcinome du poumon en cancer du poumon à petites cellules dans un modèle murin », a déclaré le Dr Eric Gardner, responsable de l’étude et chercheur postdoctoral dans le laboratoire du Dr Harold Varmus, professeur à l’Université Lewis Thomas. of Medicine et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine. Le modèle complexe de souris a pris plusieurs années à développer et à caractériser, mais a permis aux chercheurs de résoudre ce problème difficile.
Cette étude a été réalisée en collaboration avec le Dr Ashley Laughney, professeur adjoint de physiologie et de biophysique et membre du Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine et Ethan Earlie, étudiant diplômé du laboratoire Laughney et membre du Tri-Institutional Computational Biology et Programme de médecine.
« Il est bien connu que les cellules cancéreuses continuent d’évoluer, notamment pour échapper à la pression de traitements efficaces », a déclaré le Dr Varmus. « Cette étude montre comment les nouvelles technologies, y compris la détection des caractéristiques moléculaires de cellules cancéreuses uniques, combinées à l’analyse informatique des données, peuvent décrire des événements dramatiques et complexes dans l’évolution de cancers mortels, exposant de nouvelles cibles d’attaque thérapeutique. »
Prendre la transformation dans l’acte
Le CPPC survient le plus souvent chez les gros fumeurs, mais ce type de tumeur se développe également chez un nombre important de patients atteints d’adénocarcinomes du poumon, en particulier après un traitement avec des thérapies ciblant une protéine appelée récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui favorise la croissance tumorale. Les nouvelles tumeurs de type SCLC sont résistantes au traitement anti-EGFR car leur croissance est alimentée par un nouveau moteur du cancer, à savoir des niveaux élevés de protéine Myc.
Pour démêler l’interaction de ces voies cancéreuses, les chercheurs ont conçu des souris pour qu’elles développent une forme courante d’adénocarcinome du poumon, dans laquelle les cellules épithéliales du poumon sont pilotées par une version mutée du EGFR gène. Ils ont ensuite transformé les tumeurs adénocarcinomes en tumeurs de type SCLC, qui proviennent généralement de cellules neuroendocrines. Ils l’ont fait en éteignant EGFR en présence de plusieurs autres changements, notamment des pertes de gènes suppresseurs de tumeurs Rb1 et Trp53 ainsi que d’augmenter la production de Myc, un pilote connu de SCLC.
Les oncogènes, comme EGFR et Myc, sont des formes mutées de gènes qui contrôlent normalement la croissance cellulaire. Ils sont connus pour leur rôle dans la croissance et la propagation du cancer. Les gènes suppresseurs de tumeurs, en revanche, inhibent normalement la prolifération cellulaire et le développement tumoral.
Le contexte est important
Étonnamment, cette étude a montré que les oncogènes agissent de manière dépendante du contexte. Alors que la plupart des cellules pulmonaires résistent au cancer en Mycles cellules neuroendocrines, sont très sensibles aux effets oncogènes de Myc. À l’inverse, les cellules épithéliales, qui tapissent les sacs aériens des poumons et sont les précurseurs des adénocarcinomes pulmonaires, se développent de manière excessive en réponse à des mutations. EGFR.
« Cela montre qu’un « oncogène » présent dans le mauvais type de cellule n’agit plus comme un oncogène », a déclaré le Dr Laughney. « Donc, cela change fondamentalement notre façon de penser les oncogènes. »
Les chercheurs ont également découvert un intermédiaire semblable à une cellule souche qui n’était ni un adénocarcinome ni un SCLC. Les cellules dans cet état de transition ne sont devenues de nature neuroendocrinienne que lorsque des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs ont été détectées. RB1 et TP53 étaient présents. Ils ont observé que la perte d’un autre suppresseur de tumeur appelé Pten accéléré ce processus. A ce stade, oncogène Myc pourrait conduire ces cellules souches intermédiaires à former des tumeurs de type SCLC.
Cette étude soutient en outre les efforts visant à rechercher des traitements ciblant les protéines Myc, impliquées dans de nombreux types de cancers. Les chercheurs prévoient désormais d’utiliser leur nouveau modèle murin pour explorer davantage la transition adénocarcinome-SCLC, en détaillant, par exemple, comment le système immunitaire réagit normalement à cette transition.
