Les chercheurs du Buck Institute ont identifié le rôle des protéines insolubles dans le vieillissement et la maladie d'Alzheimer, révélant leur présence généralisée au-delà des protéines amyloïdes et tau. Leur étude sur les vers démontre que l'amélioration de la santé mitochondriale peut inverser les effets néfastes de ces agrégats de protéines, suggérant de nouvelles stratégies de traitement pour les maladies neurodégénératives et le vieillissement en ciblant la santé mitochondriale et l'insolubilité globale des protéines.
Les chercheurs de Buck ont découvert des liens et proposé des interventions visant à lutter contre le cercle vicieux de l'agglutination des protéines dans la maladie d'Alzheimer et le vieillissement normal.
Les agrégats de protéines insolubles qui s'accumulent dans le cerveau sont une caractéristique reconnue de Alzheimer maladies et autres troubles neurodégénératifs. De même, au cours d’un vieillissement normal sans maladie, il y a une accumulation de ces protéines insolubles.
Jusqu'à présent, les approches thérapeutiques de la maladie d'Alzheimer n'ont pas abordé la contribution de l'insolubilité des protéines en tant que phénomène général, se concentrant plutôt sur une ou deux protéines insolubles. Les chercheurs de Buck ont récemment terminé une étude systématique sur les vers qui dresse un tableau complexe des liens entre les protéines insolubles dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement. En outre, les travaux ont démontré une intervention qui pourrait inverser les effets toxiques des agrégats en améliorant la santé mitochondriale.
« Sur la base de nos découvertes, cibler les protéines insolubles pourrait fournir une stratégie de prévention et de traitement de diverses maladies liées à l'âge », a déclaré Edward Anderton, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Gordon Lithgow et co-premier auteur d'une étude qui paraît dans le numéro du 16 mai de la revue GéroScience.
« Notre étude montre comment le maintien de mitochondries saines peut lutter contre l'agglutination des protéines liée à la fois au vieillissement et à la maladie d'Alzheimer », a déclaré Manish Chamoli, PhD, chercheur scientifique dans le laboratoire de Gordon Lithgow et Julie Andersen, et co-premier auteur de l'étude. « En améliorant la santé des mitochondries, nous pouvons potentiellement ralentir ou inverser ces effets nocifs, offrant ainsi de nouvelles façons de traiter à la fois le vieillissement et les maladies liées à l’âge. »
Les résultats soutiennent l’hypothèse de la géroscience
Le lien étroit entre les protéines insolubles favorisant le vieillissement normal et les maladies plaide également en faveur d’une vision plus large de la façon dont le vieillissement et les maladies liées à l’âge se produisent. « Nous dirions que ces travaux soutiennent réellement l'hypothèse géroscientifique selon laquelle il existe une voie commune vers la maladie d'Alzheimer et le vieillissement lui-même », a déclaré le professeur Buck Gordon Lithgow, PhD, vice-président des affaires académiques et auteur principal de l'étude. « Le vieillissement est le moteur de la maladie, mais les facteurs qui vous mettent sur la voie de la maladie surviennent en réalité très tôt. »
Le fait que l'équipe ait trouvé un protéome insoluble central enrichi de nombreuses protéines qui n'avaient pas été envisagées auparavant crée de nouvelles cibles pour l'exploration, a déclaré Lithgow. « D'une certaine manière, cela soulève la question de savoir si nous devrions réfléchir à ce à quoi ressemble la maladie d'Alzheimer chez les très jeunes », a-t-il déclaré.
Au-delà de l'amyloïde et du tau
Jusqu'à présent, la plupart des recherches sur la maladie d'Alzheimer ont ciblé les accumulations de deux protéines : la bêta-amyloïde et la protéine tau. Mais il existe en réalité des milliers d'autres protéines dans ces agrégats insolubles, a déclaré Anderton, et leur rôle dans la maladie d'Alzheimer était inconnu. De plus, a-t-il ajouté, leur laboratoire et d’autres ont observé qu’au cours du processus normal de vieillissement sans maladie, il y avait également une accumulation de protéines insolubles. Ces protéines insolubles provenant d’animaux âgés, lorsqu’elles sont mélangées à l’amyloïde bêta dans le tube à essai, accélèrent l’agrégation de l’amyloïde.
Quel était le lien entre l'accumulation des agrégats de la maladie d'Alzheimer et le vieillissement sans maladie, se demandait l'équipe. En se concentrant sur la protéine bêta-amyloïde, ils ont utilisé une souche du ver microscopique Caenorhabditis elegans, utilisé depuis longtemps dans les études sur le vieillissement, qui a été conçu pour produire de la protéine amyloïde humaine.
Anderton a déclaré que l’équipe soupçonnait qu’elle pourrait voir que la bêta-amyloïde entraînait un certain niveau d’insolubilité dans d’autres protéines. « Ce que nous avons découvert, c'est que la bêta-amyloïde provoque une insolubilité massive, même chez un très jeune animal », a déclaré Anderton. Ils ont découvert qu’il existe un sous-ensemble de protéines qui semblent très vulnérables à devenir insolubles, soit en ajoutant de la bêta-amyloïde, soit au cours du processus de vieillissement normal. Ils ont appelé ce sous-ensemble vulnérable le « protéome insoluble central ».
L'équipe a ensuite démontré que le protéome insoluble central regorge de protéines qui ont déjà été associées à différentes maladies neurodégénératives en plus de la maladie d'Alzheimer, notamment la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la maladie à prions.
« Notre article montre que l'amyloïde pourrait agir comme un moteur de cette agrégation du vieillissement normal », a déclaré Anderton. « Maintenant, nous avons des preuves claires, je pense pour la première fois, que l'amyloïde et le vieillissement affectent les mêmes protéines de la même manière. Il s’agit très probablement d’un cercle vicieux dans lequel le vieillissement entraîne l’insolubilité et la bêta-amyloïde entraîne également l’insolubilité, et ils ne font qu’empirer les uns les autres.
La protéine amyloïde est très toxique pour les vers et l’équipe voulait trouver un moyen d’inverser cette toxicité. « Étant donné que des centaines de protéines mitochondriales deviennent insolubles à la fois au cours du vieillissement et après avoir exprimé la bêta-amyloïde, nous avons pensé que si nous pouvions améliorer la qualité des protéines mitochondriales à l'aide d'un composé, nous pourrions peut-être inverser certains des effets négatifs de la bêta-amyloïde », a déclaré Anderton. C’est exactement ce qu’ils ont découvert, en utilisant l’urolithine A, un métabolite intestinal naturel produit lorsque nous mangeons des framboises, des noix et des grenades, connu pour améliorer la fonction mitochondriale : il a considérablement retardé les effets toxiques de la bêta-amyloïde.
« Ce qui ressort clairement de notre ensemble de données, c'est que l'importance des mitochondries ne cesse de ressortir », a déclaré Anderton. Ce qu’il faut retenir, disent les auteurs, c’est de rappeler que la santé des mitochondries est essentielle à la santé globale. « Les mitochondries ont un lien étroit avec le vieillissement. Ils ont un lien étroit avec la bêta-amyloïde », a-t-il déclaré. « Je pense que la nôtre est l'une des rares études qui montre que l'insolubilité et l'agrégation de ces protéines pourraient être le lien entre les deux. »
« Les mitochondries étant au cœur de tout cela, une façon de briser le cercle vicieux du déclin consiste à remplacer les mitochondries endommagées par de nouvelles mitochondries », a déclaré Lithgow. « Et comment faites-vous cela? Vous faites de l’exercice et suivez une alimentation saine.
L'étude a été financée par l'Institut national sur le vieillissement et la Fondation Larry L. Hillblom.
