Les cellules cancéreuses sont assez audacieuses et intelligentes – ils détournent les processus de survie cellulaire et de guérison afin d'alimenter leur croissance, de se propager dans tout le corps et d'assurer leur propre survie. La réponse protéique dépliée, qui protège les cellules contre le stress, est un tel mécanisme pro-survie. L'un de ses principaux régulateurs, l'enzyme 1 exposant l'inositol (IRE1), est devenu une cible prometteuse pour développer des thérapies contre le cancer et une variété d'autres maladies graves.
Maintenant, une équipe de recherche du Max Planck Institute of Molecular Physiology à Dortmund, dirigé par Peng Wu, a développé une nouvelle substance qui inhibe l'IRE1 à travers un mécanisme distinct de celui des inhibiteurs déjà existants. Cela pourrait ouvrir de nouvelles avenues thérapeutiques pour traiter le cancer et d'autres maladies humaines. L'œuvre est publiée dans Communications de la nature.
La lessive est encore annulée, le vélo doit être réparé et les factures n'ont pas encore été payées non plus. Les tâches inachevées provoquent un stress. Le même principe s'applique à nos cellules. Lorsque trop de protéines sont incorrectement ou même mal repliées, elles ne peuvent pas remplir leurs fonctions et que la cellule devient stressée.
Pour faire face à un tel stress, les cellules ont évolué la réponse protéique dépliée (UPR). Une fois activée par le stress dans le réticulum endoplasmique – l'organelle productrice de protéines dans la cellule – une cascade de mécanismes de protection est déclenchée pour restaurer le repliement des protéines approprié.
L'un des transducteurs UPR les plus importants est IRE1, une protéine intégrée dans la membrane ER. L'IRE1 est impliquée dans un large éventail de maladies, y compris les troubles immunitaires, métaboliques et neurodégénératifs ainsi que le cancer et est ainsi devenu une cible thérapeutique pertinente.
Les cellules cancéreuses vivent sous un stress constant – intentionnellement
Les tumeurs sont souvent décrites comme des «blessures qui ne guérissent jamais». Cela est également dû au fait que les cellules cancéreuses créent un environnement toxique, qui est acide, hypoxique et privé de nutriments. Bien que cela semble contre-productif, c'est en fait une stratégie intelligente: les conditions hostiles activent les voies de survie évolutive, détournées et réutilisées pour soutenir la croissance tumorale et la survie.
« Il est bien connu que l'activation de l'UPR via IRE1 contribue au développement et à la progression de la plupart des cancers, tels que la leucémie, le glioblastome, le myélome, le sein et le cancer du côlon. Une activité IRE1 élevée est également associée à un pronostic de plus en plus mauvais », explique Peng Wu.
Au cours de la dernière décennie, les protéines de signalisation de l'UPR sont devenues des cibles attrayantes pour le développement de nouvelles thérapies contre le cancer, et une boîte à outils croissante de molécules de type médicament est maintenant disponible. Cependant, bon nombre de ces composés ont des limites.
Un nouveau mécanisme inhibiteur – en train de se mettre ici, inhibant là-bas
Le groupe de Wu a maintenant développé un inhibiteur de l'IRE1 à haute puissance avec un mode d'inhibition unique. Premièrement, les chercheurs ont développé un test robuste pour évaluer l'effet des inhibiteurs potentiels de l'IRE1. En utilisant ce test, ils ont dépisté une bibliothèque de 10 000 composés chimiquement diversifiés et identifié des échafaudages à base d'indole comme des «coups» particulièrement prometteurs.
L'optimisation structurelle systématique a produit un composé de plomb qui a ensuite été caractérisé biochimiquement, biophysiquement, et par son interaction avec IRE1. Cela a révélé son mode d'inhibition unique: au lieu d'inhiber l'un des deux sites catalytiques (la kinase ou le domaine RNase) en lui liant, le composé se lie à la poche kinase, et à travers cette interaction, supprime allostérique l'activité RNase qui entraîne l'UPR. En d'autres termes, le composé « se lie ici, mais y inhibe. »
Nouvelles opportunités thérapeutiques
Notre compréhension de la réponse des protéines dépliée a progressivement évolué au cours des dernières décennies, et les premières molécules de type médicament ciblant ce processus se sont révélées prometteuses dans les modèles de maladies précliniques. Pourtant, de nombreux agents existants souffrent d'une mauvaise pharmacocinétique et provoquent des effets secondaires importants – en particulier la toxicité pancréatique.
On soupçonne que certaines fractions réactives de ces composés interfèrent avec les processus cellulaires sans rapport avec l'activité IRE1. De plus, certains mécanismes inhibiteurs ne sont pas encore entièrement compris.
« Des études structurelles et fonctionnelles telles que les nôtres, qui démontrent clairement le mécanisme d'action, sont d'une grande valeur et accéléreront le développement des inhibiteurs de la nouvelle génération de l'IRE1 », explique Wu. Ces composés pourraient également servir d'outils de recherche pour déterminer quelle approche de la lutte contre le cancer est la plus appropriée dans la pratique clinique et quelles maladies chez l'homme peuvent être traitées le plus efficacement en ciblant la réponse des protéines dépliée.
