Les scientifiques ont créé des souris hybrides capables d’utiliser les neurones de rat pour sentir, présentant ainsi de nouvelles méthodes potentielles pour la recherche sur les maladies cérébrales.
Des chercheurs à Université de Colombie ont conçu des souris avec un cerveau mi-rat, mi-souris qui leur permet de sentir comme le font les rats. Cette avancée démontre la capacité du cerveau à intégrer des cellules étrangères et pourrait faire progresser notre compréhension et notre capacité à traiter les maladies du cerveau humain.
Si les souris se demandent un jour ce que ça fait de vivre le monde comme un rat, certaines sont désormais capables de vivre ce rêve, du moins en ce qui concerne l'odorat.
Des chercheurs dirigés par Kristin Baldwin de l'Université de Columbia ont créé des souris dotées d'un cerveau hybride – mi-souris, mi-rat – qui détectent les odeurs du monde grâce à leurs neurones de rat.
C'est la première fois qu'un animal est capable d'utiliser l'appareil sensoriel d'un autre pour ressentir et réagir avec précision au monde et cela montre à quel point le cerveau peut être flexible dans l'intégration de cellules cérébrales extérieures.
« Cette recherche commence à nous montrer comment nous pouvons accroître la flexibilité d'un cerveau afin qu'il puisse s'adapter à d'autres types d'entrées, depuis les interfaces homme-machine ou les cellules souches transplantées », explique Baldwin, professeur de génétique et de développement à l'Université de Columbia Vagelos. Collège des médecins et chirurgiens.
Hippocampe de souris avec cellules de rat (rouge) et noyaux de cellules de souris et de rat (bleu). Crédit : M. Khadeesh Imtiaz, Centre médical Irving de l’Université Columbia
Objectifs hybrides
L’un des plus grands défis dans la compréhension et le traitement des maladies du cerveau humain est qu’il est impossible de comprendre pleinement ces troubles avec les méthodes de recherche actuelles.
« Nous avons de magnifiques modèles de cellules dans des boîtes et des cultures 3D appelées organoïdes et ils ont tous deux leurs avantages », explique Baldwin, « Mais aucun d'entre eux ne vous permet de déterminer si les cellules fonctionnent réellement au plus haut niveau. »
Les cerveaux hybrides permettront aux chercheurs de mieux comprendre comment les cellules cérébrales tombent malades ou meurent et de mieux comprendre les règles de réparation et de remplacement de certaines parties du cerveau.
« À l'heure actuelle, les chercheurs transplantent des cellules souches et des neurones chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson et d'épilepsie. Mais nous ne comprenons pas vraiment dans quelle mesure cela fonctionnera », ajoute-t-elle. « Grâce aux modèles de cerveau hybrides, nous pouvons commencer à obtenir des réponses, et ce, à un rythme plus rapide qu'un essai clinique. »
Créer des cerveaux hybrides
Les chercheurs ont déjà créé des cerveaux hybrides en injectant des neurones ou en transplantant des organoïdes cérébraux de la taille d'un pois à partir d'un cerveau. espèces dans un cerveau en développement ou dans un cerveau entièrement formé, soit celui d'une souris ou d'un rat.
« Ces expériences nous ont montré que nous sommes quelque peu limités quant au moment et à la manière d'ajouter des cellules cérébrales à un cerveau existant », explique Baldwin. « Si le cerveau s'est développé jusqu'à un certain point, les cellules transplantées ne se connectent pas nécessairement de manière appropriée. »
Au lieu de cela, l'équipe de Baldwin a introduit des cellules souches de rat dans les blastocystes de souris, un stade précoce du développement qui se produit quelques heures seulement après la fécondation, afin que les cellules de rat et de souris puissent croître ensemble et s'intégrer d'elles-mêmes.
La technique, appelée complémentation des blastocystes, est similaire à une technique utilisée pour créer des souris dotées d’un système immunitaire humain, qui se sont révélées être de puissants outils de recherche. Mais jusqu’à cette étude, la technique n’avait pas réussi à créer des cerveaux hybrides de deux espèces différentes.
« Ce que nous faisons est vraiment avant-gardiste », déclare Baldwin.
Les neurones de rat restaurent le sens de l'odorat chez la souris
Dans les premières expériences hybrides de l’équipe, ils ont examiné l’endroit où les neurones de rat apparaissaient dans le cerveau de souris. Les rats se développent plus lentement et ont un cerveau plus gros, mais chez la souris, les cellules du rat ont suivi les instructions de la souris, accélérant leur développement et établissant les mêmes types de connexions que leurs homologues de la souris.
« Vous pouviez voir des cellules de rat dans presque tout le cerveau de la souris, ce qui nous a assez surpris », explique Baldwin. « Cela nous indique qu'il existe peu d'obstacles à l'insertion, ce qui suggère que de nombreux types de neurones de souris peuvent être remplacés par un neurone similaire de rat. »
Les chercheurs ont ensuite vérifié si les neurones du rat avaient été intégrés dans un circuit neuronal fonctionnel, en l’occurrence une partie du système olfactif, essentiel aux souris pour trouver de la nourriture et éviter les prédateurs. En modifiant l'embryon de souris pour qu'il tue ou inactive ses propres neurones olfactifs, les chercheurs ont pu facilement déterminer si les neurones du rat avaient restauré l'odorat des animaux.
« Nous avons caché un cookie dans chaque cage de souris et nous avons été très surpris de voir qu'elles pouvaient le trouver grâce aux neurones du rat », explique Baldwin.
Cependant, certaines souris ont mieux réussi à trouver le cookie que d’autres. Les chercheurs ont découvert que les souris qui conservaient leurs propres neurones olfactifs silencieux réussissaient moins bien à trouver des cookies cachés que les souris dont les neurones olfactifs avaient été conçus pour disparaître au cours du développement.
« Cela suggère que l'ajout de neurones de remplacement n'est pas plug and play », explique Baldwin. « Si vous souhaitez un remplacement fonctionnel, vous devrez peut-être vider les neurones dysfonctionnels qui sont juste là, ce qui pourrait être le cas dans certaines maladies neurodégénératives et également dans certains troubles neurodéveloppementaux comme l'autisme et la schizophrénie. »
Grâce au système cérébral hybride créé par l'équipe de Baldwin, les chercheurs peuvent désormais utiliser les souris pour disséquer soigneusement ce qui s'est passé dans les différents modèles, ce qui pourrait éventuellement contribuer à améliorer le succès de la transplantation de cellules humaines.
Des primates hybrides ?
L’un des inconvénients du nouveau système cérébral hybride est que les cellules de rat étaient réparties de manière aléatoire chez chaque animal différent, ce qui constitue un obstacle à l’extension de ces études à d’autres systèmes sensoriels et neuronaux du cerveau. Le laboratoire de Baldwin tente actuellement de trouver des moyens de conduire les cellules insérées à se développer en un seul type de cellule, ce qui pourrait permettre une expérimentation plus précise.
Si les cellules insérées peuvent être contraintes dans leur développement au sein de cerveaux hybrides, cela pourrait également ouvrir la porte à la création de cerveaux hybrides avec des neurones de primates. «Cela nous aiderait à mieux comprendre les maladies humaines», déclare Baldwin.
