ARTEMIS, un nouvel outil d’apprentissage automatique développé par des chercheurs de Johns Hopkins, identifie des séquences d’ADN répétées dans le cancer, permettant ainsi un diagnostic non invasif et des informations sur la génétique du cancer. Il s’agit d’une avancée significative dans la détection et la surveillance du cancer, avec des applications potentielles dans la détection précoce et l’évaluation de la réponse au traitement. Crédit : Carolyn Hruban
Identifier et caractériser les répétitions ADN Les séquences, parfois appelées « ADN indésirable » ou « matière noire » à l’intérieur des chromosomes, qui peuvent jouer un rôle dans le cancer ou d’autres maladies, se sont révélées difficiles.
Aujourd’hui, les chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ont développé une nouvelle approche qui utilise apprentissage automatique pour identifier ces éléments dans les tissus cancéreux, ainsi que dans l’ADN acellulaire (cfDNA) – des fragments excrétés par les tumeurs et flottant dans la circulation sanguine. Cette nouvelle méthode pourrait constituer un moyen non invasif de détection des cancers ou de surveillance de la réponse à un traitement. L’apprentissage automatique est un type d’intelligence artificielle qui utilise des données et des algorithmes informatiques pour effectuer des tâches complexes et accélérer la recherche.
Lors de tests en laboratoire, la méthode, appelée ARTEMIS (Analysis of RepeaT EleMents in dISease), a examiné plus de 1 200 types d’éléments répétés comprenant près de la moitié du génome humain et a identifié qu’un grand nombre de répétitions dont on ne savait pas auparavant qu’elles étaient associées au cancer étaient altérées. dans la formation des tumeurs. Les enquêteurs ont également pu identifier des changements dans ces éléments du cfDNA, fournissant ainsi un moyen de détecter le cancer et de déterminer son origine dans le corps. Une description des travaux sera publiée le 13 mars dans Médecine translationnelle scientifique.
ARTEMIS dévoile le rôle du « génome sombre » dans le cancer
« Quand on pense aux gènes du cancer existants et aux séquences d’ADN qui les entourent, ils regorgent de ces répétitions », explique Victor E. Velculescu, MD, Ph.D., professeur d’oncologie et codirecteur du Cancer. Programme de génétique et d’épigénétique du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, qui a dirigé l’étude avec Akshaya Annapragada, MD/Ph.D. étudiant à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins et Robert Scharpf, Ph.D., professeur agrégé d’oncologie à Johns Hopkins.
« Jusqu’à ARTEMIS, cette matière noire du génome était essentiellement ignorée, mais nous constatons maintenant que ces répétitions ne se produisent pas au hasard », explique Velculescu. « Ils finissent par être regroupés autour de gènes qui sont modifiés de différentes manières dans le cancer, ce qui donne un premier aperçu du fait que ces séquences pourraient être essentielles au développement de la tumeur. »
Dans une série de tests en laboratoire, les chercheurs ont d’abord examiné la distribution de 1,2 milliard de kmers (courtes séquences d’ADN) définissant des répétitions uniques, les trouvant enrichies en gènes couramment altérés dans les cancers humains. Par exemple, sur 736 gènes connus pour être à l’origine de cancers, 487 contenaient en moyenne un nombre de séquences répétées quinze fois plus élevé que prévu.
Ces séquences répétées étaient également significativement augmentées dans les gènes impliqués dans les voies de signalisation cellulaire qui sont généralement dérégulées dans les cancers. En utilisant le séquençage de nouvelle génération, une technologie qui permet aux chercheurs d’examiner rapidement les séquences de génomes entiers, les chercheurs ont également cherché à savoir si les séquences répétées étaient directement modifiées dans les cancers. Ils ont utilisé ARTEMIS pour analyser plus de 1 200 types distincts d’éléments répétés dans les tumeurs et les tissus normaux de 525 patients atteints de différents cancers participant à l’analyse pan-cancer des génomes entiers (PCAWG), et ont trouvé une médiane de 807 éléments modifiés dans chaque tumeur. Près des deux tiers de ces éléments (820 sur 1 280) n’avaient jamais été observés comme étant altérés dans les cancers humains.
Ensuite, ils ont utilisé un modèle d’apprentissage automatique pour générer un score ARTEMIS pour chaque échantillon afin de fournir un résumé des modifications des éléments répétés à l’échelle du génome qui étaient prédictifs du cancer. Les scores ARTEMIS distinguaient les tumeurs des 525 participants au PCAWG des tissus normaux avec une performance élevée (AUC = 0,96) pour tous les types de cancer analysés, où 1 est un score parfait. Des scores ARTEMIS accrus étaient associés à une survie globale et sans progression plus courte, quel que soit le type de tumeur.
Améliorations de la détection et de la surveillance du cancer
Les enquêteurs ont ensuite évalué le potentiel d’ARTEMIS pour la détection non invasive du cancer. Ils ont appliqué l’outil à des échantillons de sang provenant de 287 personnes avec ou sans cancer du poumon participant à l’étude danoise sur le dépistage du cancer du poumon (LUCAS). ARTEMIS a classé les patients atteints d’un cancer du poumon avec une aire sous la courbe (ASC) de 0,82. Mais lorsqu’elle est utilisée avec une autre méthode appelée DELFI (évaluation de l’ADN des fragments pour une interception précoce) – un test précédemment développé par Velculescu, Scharpf et d’autres membres de leur groupe qui détecte les changements dans la taille et la distribution des fragments d’ADNcf à travers le génome – la combinaison Le modèle a classé les patients atteints d’un cancer du poumon avec une ASC de 0,91. Des performances similaires ont été observées dans un groupe de 208 individus à risque de cancer du foie, dans lequel ARTEMIS a détecté des individus atteints d’un cancer du foie parmi d’autres atteints de cirrhose ou d’hépatite virale avec une ASC de 0,87. En association avec DELFI, l’ASC est passée à 0,90.
Enfin, ils ont évalué si le test sanguin ARTEMIS pouvait identifier l’endroit du corps où une tumeur provenait de patients atteints de cancer. Lorsqu’il a été formé avec les informations des participants du PCAWG, l’outil a pu classer la source des tissus tumoraux avec une moyenne de 78 % précision parmi 12 types de tumeurs. Les enquêteurs ont ensuite combiné ARTEMIS et DELFI pour évaluer des échantillons de sang provenant d’un groupe de 226 personnes atteintes de tumeurs du sein, des ovaires, des poumons, colorectales, des voies biliaires, gastriques ou pancréatiques. Ici, le modèle a correctement classé les patients parmi les différents types de cancer avec une précision moyenne de 68 %, qui s’est améliorée à 83 % lorsque le modèle a été autorisé à suggérer deux types de tumeurs possibles au lieu d’un seul type de cancer.
« Notre étude montre qu’ARTEMIS peut révéler des paysages répétés à l’échelle du génome qui reflètent des changements sous-jacents spectaculaires dans les cancers humains », explique Annapragada. « En éclairant ce que l’on appelle le « génome sombre », les travaux offrent des informations uniques sur le génome du cancer et fournissent une preuve de concept de l’utilité des paysages répétés à l’échelle du génome en tant que biomarqueurs tissulaires et sanguins pour la détection et la caractérisation du cancer. , et la surveillance.
Les prochaines étapes consistent à évaluer l’approche dans le cadre d’essais cliniques plus vastes, explique Velculescu : « Vous pouvez imaginer que cela pourrait être utilisé pour la détection précoce de divers types de cancer, mais pourrait également avoir des utilisations dans d’autres applications telles que la surveillance de la réponse au traitement ou la détection des récidives. . C’est une toute nouvelle frontière.
Le travail a été soutenu en partie par la Fondation de recherche médicale du Dr Miriam et Sheldon G. Adelson, la subvention de l’équipe de rêve pour l’interception du cancer du poumon à temps Stand Up to Cancer (SU2C), la subvention de l’équipe de rêve de la SU2C-Dutch Cancer Society International Translational Cancer Research Dream Team ( SU2C-AACR-DT1415), la Gray Foundation, l’honorable Tina Brozman Foundation, la Commonwealth Foundation, la Mark Foundation for Cancer Research, la Cole Foundation, une subvention de recherche de Delfi Diagnostics et des États-Unis. Instituts nationaux de la santé accorde CA121113, CA006973, CA233259, CA062924, CA271896 et 1T32GM136577.
Annapragada, Scharpf et Velculescu sont les inventeurs des demandes de brevet soumises par l’Université Johns Hopkins concernant les paysages répétés à l’échelle du génome dans le cancer et l’ADNcf. Annapragada, Bruhm, Adleff, Mathios, Foda, Phallen et Scharpf sont les inventeurs des demandes de brevet soumises par l’Université Johns Hopkins concernant l’ADN acellulaire pour la détection du cancer, qui ont été autorisées à Delfi Diagnostics. White est le fondateur et propriétaire de Resphera Biosciences LLC et est consultant auprès de Personal Genome Diagnostics Inc. et Delfi Diagnostics Inc. Cherry est le fondateur et propriétaire de CMCC Consulting. Phallen, Adleff et Scharpf sont les fondateurs de Delfi Diagnostics, et Adleff et Scharpf sont consultants pour cette organisation.
Velculescu est l’un des fondateurs de Delfi Diagnostics, siège au conseil d’administration et possède des actions de Delfi Diagnostics, qui sont soumises à certaines restrictions en vertu de la politique universitaire. De plus, l’Université Johns Hopkins détient des parts dans Delfi Diagnostics. Velculescu a cédé sa participation dans Personal Genome Diagnostics (PGDx) à LabCorp en février 2022. Il est l’inventeur des demandes de brevet soumises par l’Université Johns Hopkins liées aux analyses génomiques du cancer et à l’ADN acellulaire pour la détection du cancer qui ont été autorisées à un ou plusieurs plus d’entités, dont Delfi Diagnostics, LabCorp, Qiagen, Sysmex, Agios, Genzyme, Esoterix, Ventana et ManaT Bio. Aux termes de ces accords de licence, l’université et les inventeurs ont droit à des redevances et à des distributions de redevances. Velculescu est également conseiller de Viron Therapeutics et Epitope. Ces dispositions ont été examinées et approuvées par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d’intérêts.
