Des scientifiques de l’Université de Dundee ont identifié une colle moléculaire révolutionnaire qui pourrait révolutionner les traitements du cancer et des maladies neurodégénératives en permettant le développement de nouveaux médicaments ciblant des conditions auparavant incurables. Cette découverte ouvre la voie à des stratégies innovantes de développement de médicaments.
Une découverte révolutionnaire d’un nouveau type de colle moléculaire à l’Université de Dundee pourrait ouvrir la porte au développement de médicaments innovants destinés à lutter contre le cancer et les maladies neurodégénératives.
Une équipe de recherche du Centre universitaire de dégradation ciblée des protéines (CeTPD) dirigée par le professeur Alessio Ciulli, en collaboration avec le groupe de recherche du Dr Georg Winter du Centre de recherche en médecine moléculaire (CEMM) de l’Académie autrichienne des sciences à Vienne, a a défini une nouvelle classe de « colle bivalente intramoléculaire », qui lie les protéines – cruciales pour les cellules qui permettent à notre corps de fonctionner correctement – qui autrement resteraient séparées.
Cette recherche a été publiée dans la revue, Nature.
« Ces résultats ont des implications majeures pour l’ensemble de l’industrie pharmaceutique engagée dans la recherche de dégradeurs de protéines ciblés », a déclaré le professeur Alessio Ciulli, directeur du CeTPD de Dundee.
«Cela est particulièrement vrai pour le développement de médicaments ciblant le cancer, les maladies neurodégénératives et bien d’autres maladies provoquées par des protéines qui ont toujours été considérées comme non médicamenteuses.
« Les protéines sont essentielles au bon fonctionnement de nos cellules, mais lorsqu’elles ne fonctionnent pas correctement, le corps est vulnérable aux maladies.
Professeur Alessio Ciulli, directeur du Centre de dégradation ciblée des protéines, Université de Dundee. Crédit : Université de Dundee
« La colle que nous avons pu définir est particulière car elle s’attache d’abord à une protéine à deux endroits – et non à un seul – puis recrute la seconde protéine, les prenant ainsi en sandwich.
« Nous n’avons pu identifier cela qu’en utilisant notre technologie de dégradation ciblée des protéines et avons identifié une vulnérabilité qui peut être exploitée par la conception de nouveaux médicaments susceptibles de transformer le traitement des patients atteints de cancer et d’autres maladies incurables. »
Faire progresser la dégradation ciblée des protéines
La dégradation ciblée des protéines (TPD) est un domaine émergent du développement de médicaments pour traiter les maladies qui implique la réorientation des systèmes de recyclage des protéines dans nos cellules pour détruire les protéines pathogènes. La plupart des stratégies TPD utilisent de petites molécules – appelées dégradeurs – pour recruter ces protéines cibles dans une classe d’enzymes appelées ligases ubiquitine E3. L’E3 marque la protéine cible avec des marqueurs d’ubiquitine, ce qui conduit finalement à la destruction de la protéine pathogène via la poubelle cellulaire : le protéasome.
En travaillant avec des collaborateurs du CEMM, de l’Université Goethe de Francfort et d’Eisai Co. Ltd, la société pharmaceutique japonaise, l’équipe de Dundee a pu dévoiler un nouveau mécanisme de collage moléculaire, différent de ceux connus auparavant. Ce nouveau mécanisme se lie aux deux côtés de la protéine cible au lieu d’un seul, provoquant un réarrangement de la protéine entière et stabilisant son interaction jusqu’alors inconnue avec la ligase E3.
De plus, l’équipe a pu visualiser, pour la première fois, le mécanisme précis par lequel leurs composés agissent et rassembler les protéines cibles à l’une de ces ligases E3. Parce que les molécules ont deux têtes, qui s’accrochent à deux régions différentes au sein de la même protéine cible, elles ont été inventées colles bivalentes intramoléculaires.
Ces travaux de pointe ont également mis en lumière des caractéristiques et des propriétés auparavant sous-estimées des colles moléculaires, ouvrant la voie aux scientifiques pour développer une compréhension plus approfondie des colles, ce qui pourrait permettre de découvrir plus rapidement de nouvelles classes.
« L’impact de ce que nous avons révélé ici ne peut être sous-estimé », a ajouté le professeur Ciulli. « Cela aura un effet d’entraînement dans toute l’industrie pharmaceutique et pourrait potentiellement transformer notre vision du développement de médicaments. Dundee est un leader mondial en matière de TPD, et notre nouveau siège ici au Centre de dégradation ciblée des protéines ne fera que renforcer davantage la réputation de l’Université dans cet espace révolutionnaire. Je dois également rendre hommage à nos collaborateurs, dont la contribution a été cruciale dans la réalisation de cette percée sismique.
Financement : Eisai, Commission européenne, Innovative Medicines Initiative, Wellcome Trust, Medical Research Council, Österreichischen Akademie der Wissenschaften, CE : Programme-cadre de l’UE pour la recherche et l’innovation H2020 | Priorité H2020 Excellente science | Conseil européen de la recherche H2020 (H2020 Excellent Science – Conseil européen de la recherche), CE : Septième programme-cadre de la CE – FP7 Ideas : Conseil européen de la recherche (FP7-IDEAS-ERC -).
