Une étude révolutionnaire a dévoilé des gènes clés liés aux dommages à l’ADN, offrant ainsi de nouvelles perspectives sur le cancer, les maladies neurodégénératives et les thérapies potentielles. Cette recherche souligne l’importance du maintien de la stabilité du génome pour la santé et la gestion des maladies.
Les scientifiques dévoilent 145 gènes vitaux pour la santé du génome et des stratégies possibles pour freiner la progression des troubles génomiques humains.
Plus d’une centaine de gènes clés liés à ADN des dommages ont été découverts grâce au dépistage systématique de près de 1 000 lignées de souris génétiquement modifiées, dans une nouvelle étude publiée le 14 février dans la revue Nature.
Les travaux donnent un aperçu de la progression du cancer et des maladies neurodégénératives ainsi que d’une piste thérapeutique potentielle sous la forme d’un inhibiteur de protéine.
Le génome contient tous les gènes et le matériel génétique contenus dans les cellules d’un organisme. Lorsque le génome est stable, les cellules peuvent se répliquer et se diviser avec précision, transmettant ainsi les informations génétiques correctes à la génération suivante de cellules. Malgré leur importance, on sait peu de choses sur les facteurs génétiques qui régissent la stabilité, la protection, la réparation et la prévention des dommages à l’ADN du génome.(1)
Recherche révolutionnaire et ses implications
Dans cette nouvelle étude, des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et leurs collaborateurs du UK Dementia Research Institute de l’Université de Cambridge ont entrepris de mieux comprendre la biologie de la santé cellulaire et d’identifier les gènes essentiels au maintien de la stabilité du génome.
À l’aide d’un ensemble de lignées de souris génétiquement modifiées, l’équipe a identifié 145 gènes jouant un rôle clé dans l’augmentation ou la diminution de la formation de structures de micronoyaux anormales.(2) Ces structures indiquent une instabilité génomique et des dommages à l’ADN, et sont des caractéristiques courantes du vieillissement et des maladies.
Les augmentations les plus spectaculaires de l’instabilité génomique ont été observées lorsque les chercheurs ont éliminé le gène. DSCC1, multipliant par cinq la formation anormale de micronoyaux. Les souris dépourvues de ce gène reflétaient des caractéristiques semblables à celles des patients humains atteints de troubles de la cohésinopathie,(3) soulignant davantage la pertinence de cette recherche pour la santé humaine.
Grâce au dépistage CRISPR, les chercheurs ont montré cet effet déclenché par DSCC1 la perte pourrait être partiellement inversée en inhibant la protéine SIRT1.(4) Cela offre une voie très prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies.
Des pistes thérapeutiques prometteuses
Les résultats aident à faire la lumière sur les facteurs génétiques influençant la santé du génome humain au cours de la vie et sur le développement de la maladie.
Le professeur Gabriel Balmus, auteur principal de l’étude au UK Dementia Research Institute de l’Université de Cambridge, anciennement au Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « L’exploration continue de l’instabilité génomique est essentielle pour développer des traitements sur mesure qui s’attaquent aux causes génétiques profondes, avec l’objectif d’améliorer les résultats et la qualité de vie globale des individus dans diverses conditions. Notre étude souligne le potentiel des inhibiteurs du SIRT en tant que voie thérapeutique pour les cohésinopathies et autres troubles génomiques. Cela suggère qu’une intervention précoce, ciblant spécifiquement SIRT1, pourrait aider à atténuer les changements biologiques liés à l’instabilité génomique avant qu’ils ne progressent.
Le Dr David Adams, premier auteur de l’étude au Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « La stabilité génomique est essentielle à la santé des cellules, influençant un spectre de maladies allant du cancer à la neurodégénérescence, mais cela a été un domaine de recherche relativement sous-exploré. Ce travail, qui a duré 15 ans, illustre ce que l’on peut apprendre du dépistage génétique impartial à grande échelle. Les 145 gènes identifiés, en particulier ceux liés aux maladies humaines, offrent des cibles prometteuses pour le développement de nouvelles thérapies contre les maladies liées à l’instabilité du génome comme le cancer et les troubles du développement neurologique.
Remarques
- Diverses sources de dommages au génome peuvent inclure les radiations, l’exposition à des produits chimiques et les erreurs lors des processus de réplication ou de réparation de l’ADN.
- Les micronoyaux sont de petites structures anormales, souvent appelées « usines à mutations », contenant du matériel génétique égaré, qui autrement devrait se trouver dans le noyau cellulaire. Leur présence signifie un risque accru de maladies comme le cancer et les troubles du développement.
- Les troubles de la cohésinopathie sont un groupe de maladies génétiques résultant d’un dysfonctionnement des protéines cohésine, essentielles à la bonne organisation et à la ségrégation des chromosomes lors de la division cellulaire. Cela peut entraîner un éventail d’anomalies du développement, une déficience intellectuelle, des traits du visage distinctifs et un retard de croissance.
- Lorsque la protéine SIRT1 a été supprimée, les dommages à l’ADN ont été réduits et ils ont pu sauver les effets négatifs de DSCC1 perte liée à la rupture de la cohésion. Cette action s’est faite via la restauration des niveaux chimiques d’une protéine appelée SMC3.
