Une illustration scientifique montre comment les médicaments antimicrobiens ciblant différents composants des cellules bactériennes peuvent s’influencer mutuellement. Crédit : Isabel Romero Calvo et Elisabetta Cacace/EMBL
Dans le cadre d’une enquête approfondie, les scientifiques de l’EMBL ont testé plus de 10 000 combinaisons de médicaments contre certaines des principales bactéries pathogènes porteuses d’une résistance aux antimicrobiens et provoquant la mortalité.
La résistance aux antimicrobiens, dans laquelle les agents pathogènes résistent aux traitements antibiotiques, constitue un défi sanitaire mondial urgent. Une étude de 2022 a révélé que près de cinq millions de décès en 2019 étaient liés à des bactéries résistantes aux antibiotiques, dont plus d’un million résultant directement de la résistance aux antimicrobiens.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs du groupe Typas de l’EMBL Heidelberg ont systématiquement profilé plus de 10 000 combinaisons de médicaments en fonction de leur efficacité contre les bactéries multirésistantes courantes.
« Auparavant, des études ont été menées sur des combinaisons de médicaments spécifiques, en particulier celles couramment prescrites ensemble en clinique », a déclaré Elisabetta Cacace, première auteure de l’étude et ancienne doctorante du groupe Typas. « Cependant, nous manquions de connaissances systématiques sur la manière dont les combinaisons de différentes classes d’antibiotiques, ou les combinaisons d’antibiotiques et de médicaments non antibiotiques, influencent la physiologie bactérienne, en particulier lorsqu’elles sont considérées indépendamment de l’hôte. »
Cacace, médecin de formation et actuellement postdoctorante à l’ETH Zürich, s’intéresse à la résistance aux antimicrobiens depuis le début de sa carrière. Durant son passage au sein du Groupe Typas, spécialisé dans le développement d’approches à haut débit pour étudier les interactions bactériennes (avec l’environnement ou d’autres espèces) et la physiologie, elle s’est intéressée au problème de comprendre comment les antibiotiques s’influencent mutuellement sur leurs cibles cellulaires.
Différents antibiotiques ciblent différentes structures ou processus cellulaires à l’intérieur des bactéries. Ils peuvent créer une synergie, ce qui signifie que leur activité combinée est plus puissante que l’effet de chaque médicament pris seul, mais ils peuvent également s’opposer mutuellement, auquel cas la présence d’un médicament entrave l’activité d’un autre. De telles interactions antagonistes peuvent être utilisées pour atténuer les dommages collatéraux des antibiotiques sur notre microbiote intestinal.
Dans une étude précédente, des chercheurs du groupe Typas avaient profilé des combinaisons de médicaments contre les bactéries à Gram négatif – une classe qui comprend de nombreux agents pathogènes mortels résistants aux antimicrobiens, notamment E. coli, Salmonella enterica, et Pseudomonas aeruginosa. Cependant, de nombreuses bactéries mortelles résistantes aux antimicrobiens appartiennent également à la catégorie Gram-positif, notamment Staphylococcus aureus, dont le variant résistant à la méthicilline (SARM) provoque des centaines de milliers de décès chaque année. Ces bactéries ont une structure de paroi cellulaire différente de celle des bactéries à Gram négatif, ce qui influence l’activité et l’efficacité des médicaments.
Pour la présente étude, l’équipe a utilisé une installation robotique sophistiquée pour étudier simultanément les effets de centaines de combinaisons de médicaments antibiotiques et non antibiotiques, dans une gamme de doses, sur trois espèces représentatives de bactéries à Gram positif : Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae. En plus de plus de 8 000 combinaisons de 65 antibiotiques différents, réparties dans toutes les grandes classes, les chercheurs ont également dressé le profil de plus de 2 500 combinaisons d’antibiotiques avec des médicaments non antibiotiques, qui peuvent être co-prescrites à une époque où la polypharmacie – l’utilisation simultanée de plusieurs médicaments – est très courant.
Grâce à cette stratégie, l’équipe a identifié plus d’un millier d’interactions, y compris des synergies et des antagonismes. Les effets étaient hautement spécifiques à l’espèce, voire à la souche, et distincts des interactions observées dans l’étude précédente sur les bactéries Gram-négatives. Ils ont également validé certains de ces résultats in vivoen infectant les larves de papillons nocturnes avec l’agent pathogène et en testant la capacité de combinaisons médicamenteuses spécifiques à faciliter leur rétablissement.
Les chercheurs ont mis à disposition la base de données complète des interactions pour que d’autres scientifiques puissent la visualiser, l’explorer et l’utiliser pour rechercher de nouvelles synergies et antagonismes.
« Nous pensons que l’ampleur de cette étude la distingue vraiment. Il s’agit d’un ensemble de données si riche que je pense qu’il nourrira des hypothèses pour de nombreuses années à venir », a déclaré Cacace. « Je trouve également cela intéressant du point de vue de la biologie des systèmes, car nous observons des interactions entre des médicaments ciblant certains processus cellulaires qui n’étaient pas connus auparavant. »
« Nous vivons à une époque où de nouvelles stratégies contre la résistance aux antimicrobiens sont désespérément nécessaires et où le développement de nouveaux antibiotiques est techniquement difficile, coûteux et prend du temps », a déclaré Nassos Typas, chef du groupe EMBL et auteur principal de l’étude. « Le profilage systématique des interactions médicamenteuses comme celui que nous avons réalisé dans cette étude ouvre la voie à des solutions et à des traitements alternatifs pour les infections bactériennes. »
