Un médicament expérimental contre le cancer du pancréas a suscité l'espoir dans un domaine désespéré à la recherche de nouveaux traitements.
Par rapport à la chimiothérapie traditionnelle, une pilule appelée daraxonrasib a presque doublé la durée de survie des personnes atteintes d'un cancer du pancréas avancé, ont rapporté des scientifiques le 31 mai lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology à Chicago. La moitié des patients prenant le nouveau médicament ont vécu 13 mois ou plus après le traitement. En comparaison, la survie médiane était inférieure à sept mois pour les personnes sous chimiothérapie.
Six mois de vie supplémentaires peuvent sembler peu, mais « c'est une amélioration drastique », déclare Andrew Coveler, un oncologue spécialisé dans le cancer du pancréas au Fred Hutchinson Cancer Center de Seattle et qui n'a pas participé aux travaux. La durée de survie des personnes atteintes d’un cancer qui s’étend au-delà du pancréas est souvent inférieure à un an.
Les nouveaux résultats sont « une affaire énorme pour de nombreuses raisons », déclare Benjamin Musher, oncologue médical gastro-intestinal au Baylor College of Medicine de Houston, qui n'a pas participé à la nouvelle étude. Au-delà de l’efficacité apparente du daraxonrasib, il jette les bases de thérapies futures – et peut-être encore plus efficaces. «Cela ouvre la porte à un tout nouveau monde de recherche sur le cancer du pancréas», dit-il.
Malgré l'enthousiasme qui règne depuis que le fabricant du médicament a publié les premiers résultats en avril, Musher et d'autres experts prennent soin de souligner les limites du daraxonrasib. « Ce n'est pas une panacée », déclare Anirban Maitra, chercheur sur le cancer du pancréas à NYU Langone Health qui ne faisait pas partie de l'équipe d'essai. « Nous n'avons pas guéri le cancer du pancréas. Je ne saurais trop insister sur ce point. »
Bien que le cancer du pancréas soit relativement rare, avec environ 60 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année aux États-Unis, il est notoirement mortel. Le diagnostic est souvent posé tardivement, alors que la maladie a déjà progressé, et seulement 3 % des personnes présentant un cas avancé sont encore en vie cinq ans plus tard. « C'est une maladie vraiment dévastatrice, et nous n'avons pas eu beaucoup d'options thérapeutiques », explique Shubham Pant, oncologue médical au MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas à Houston et l'un des enquêteurs de l'essai.
Une fois que le cancer s’est propagé au-delà du pancréas et s’est propagé à d’autres tissus, il n’est généralement plus possible de l’opérer. Un vaccin expérimental contre le cancer à ARNm actuellement en préparation pourrait un jour aider, même s'il en est encore aux premiers stades de test. Les médecins comptent donc sur la chimiothérapie, mais cela ne prolonge pas beaucoup la vie des patients. La maladie est en quelque sorte capable de résister aux effets toxiques du médicament.
Le cancer du pancréas est généralement alimenté par un dysfonctionnement des protéines RAS. Ces protéines agissent généralement comme un interrupteur, s’allumant ou s’éteignant pour favoriser la croissance ou le repos des cellules. Mais dans le cancer du pancréas, l’interrupteur est bloqué en position « marche ». « Cela indique toujours aux cellules tumorales de se développer », explique Pant.
Les scientifiques tentent depuis des décennies de concevoir des médicaments ciblant les protéines insistantes. «Cela a été très difficile à résoudre», explique Maitra, qui participe à d'autres recherches sur le cancer impliquant la nouvelle pilule. Les protéines RAS n'ont pas le genre de sillons moléculaires qui facilitent l'adhérence des médicaments, explique Coveler. Imaginez la surface lisse d'un roulement à billes, dit-il.
Le daraxonrasib, fabriqué par la société de biotechnologie Revolution Medicines de Redwood City, en Californie, contourne le problème en utilisant une stratégie différente : il agit comme une colle moléculaire. Premièrement, le médicament adhère à la cyclophiline A, une protéine abondante dans les cellules. Ensuite, le duo se dirige vers RAS, bloquant la commande de croissance-croissance-croissance de la protéine. Imaginez le médicament et son partenaire RAS enlacé, dit Maitra, « comme une étreinte de la mort ».
Dans un essai clinique de phase III portant sur 500 patients visant à évaluer l'efficacité du médicament, les chercheurs ont comparé les personnes recevant une pilule quotidienne de daraxonrasib à celles recevant une chimiothérapie intraveineuse standard. Tous les patients avaient une maladie avancée et avaient déjà suivi un traitement. En plus de prolonger la vie des patients, le daraxonrasib a également aidé certains patients à contrôler leur douleur, explique Pant. Il se souvient d’un homme dont la douleur s’est suffisamment atténuée après le traitement pour qu’il puisse recommencer à jouer au golf. « Il avait une excellente qualité de vie », dit Pant. « Il jouait tout le temps au golf. »
Dans l’ensemble, les effets secondaires du daraxonrasib avaient tendance à être moins graves que ceux endurés par les patients sous chimiothérapie. Au cours de l'essai, seulement environ 1 pour cent des patients sous traitement ont arrêté de le prendre en raison d'effets secondaires, contre 11 pour cent sous chimiothérapie, a rapporté l'équipe.
Les effets secondaires peuvent inclure de la diarrhée, des nausées, une inflammation douloureuse de la bouche et des vomissements, ont rapporté des chercheurs impliqués dans un essai antérieur le 6 mai dans le journal. Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. Dans le nouvel essai, l’effet secondaire grave le plus courant était une éruption cutanée, survenue chez près de 14 pour cent des patients.
Les chercheurs avaient déjà montré qu'environ 90 pour cent des patients sous daraxonrasib développaient une forme d'éruption cutanée. Cela « peut aller de très léger à très violent », explique Musher, qui travaille sur un essai clinique distinct associant le daraxonrasib à la chimiothérapie. L'éruption cutanée commence généralement sur le visage et peut s'étendre sur le cuir chevelu, la poitrine et le dos. Un régime de crèmes et de pilules peut aider à prévenir les irritations et à apaiser la peau en colère – quelque chose que les cliniciens devront apprendre lorsque le médicament sera approuvé, dit Musher. Et pour lui, l’approbation d’un médicament est une question de « quand » et non de « si ».
La Food and Drug Administration des États-Unis n’a pas encore donné son approbation au daraxonrasib, mais elle a permis à Revolution Medicines d’élargir l’accès au médicament au-delà des essais cliniques, pour les patients gravement malades d’un cancer du pancréas qui n’ont pas d’autres options de traitement.
Maitra pense que le médicament va changer la façon dont les cancérologues pratiquent la médecine. Daraxonrasib est « un coup de circuit majeur », dit-il. « Nous n'avons pas gagné les World Series, mais c'est un coup de circuit dans une maladie où il y a eu une série de retraits au bâton. »
