Un neurone mourant endommagé par la protéine tau. La protéine tau est impliquée dans la maladie d'Alzheimer et d'autres démences. Un nouveau modèle chez les primates non humains ouvre la possibilité de tester des traitements avant que la mort cellulaire cérébrale et la démence ne s'installent. Crédit : Danielle Beckman/UC Davis
Les recherches sur les macaques rhésus ont démontré une fenêtre critique de six mois pour surveiller et tester les interventions pour Maladie d'Alzheimeren se concentrant sur la protéine tau impliquée dans la maladie. Cette étude, révélant la progression de la propagation de la protéine tau et ses effets, améliore notre compréhension de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce et offre un pont entre les modèles de rongeurs et les résultats cliniques humains.
Les recherches impliquant des primates non humains ouvrent la voie à des essais de traitements précoces pour la maladie d'Alzheimer et les troubles apparentés, avant la perte significative de cellules cérébrales et la démence. Une étude récemment publiée dans Maladie d'Alzheimer et démence : le journal de l'Association Alzheimer indique une période de six mois pendant laquelle la progression de la maladie peut être surveillée et les thérapies potentielles peuvent être évaluées chez les macaques rhésus.
« Il s’agit d’un modèle translationnel très puissant pour tester les interventions ciblant la protéine tau », a déclaré John H. Morrison, professeur de neurologie à l’Université de Californie à Davis et au California National Primate Research Center et auteur correspondant de l’article.
La protéine tau se trouve dans les neurones du cerveau. La propagation de la protéine tau mal repliée dans le cerveau est impliquée dans la maladie d'Alzheimer, la démence frontotemporale et d'autres démences. Dans la maladie d'Alzheimer, la protéine tau mal repliée perturbe de nombreux processus essentiels au fonctionnement normal des cellules cérébrales. À mesure que les protéines mal repliées se propagent, elles affectent les neurones dans les régions connectées du cortex qui sont essentielles à la mémoire et à la cognition.
Les neurones malades provoquent alors une réponse inflammatoire médiée très tôt par les cellules microgliales. Finalement, les neurones meurent, laissant derrière eux des amas neurofibrillaires de protéines tau, l'un des principaux marqueurs de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies démentielles.
Grâce aux progrès de l'imagerie cérébrale, à la découverte de biomarqueurs dans le sérum et le liquide céphalorachidien humains et aux travaux sur des modèles de rongeurs, nous en savons désormais davantage sur les premiers stades de la maladie d'Alzheimer. Mais il reste difficile de comprendre les liens entre la protéine tau, l'inflammation et la progression de la maladie.
Le modèle du macaque comble le fossé entre ce que nous pouvons apprendre des modèles de souris et des patients humains, a déclaré Danielle Beckman, chercheuse postdoctorale à l'UC Davis, première auteure de l'article.
Six mois de progression mesurable de la maladie
Les chercheurs ont injecté un vecteur porteur ADN pour deux protéines tau mutées dans le cortex entorhinal de 12 singes. Le cortex entorhinal est une région cérébrale clé impliquée dans la mémoire et où la maladie d'Alzheimer prend généralement naissance chez l'humain.
Pendant six mois, ils ont suivi la propagation de la protéine tau, des cellules affectées et de l'inflammation dans le cerveau des animaux en utilisant l'imagerie TEP et IRM, des biomarqueurs et par microscopie.
« Nous pouvons observer la pathologie tau sur les neurones et retracer toutes les étapes sur quelques mois à mesure que la pathologie se propage », a déclaré Beckman.
Les résultats montrent que dans ce modèle, il existe une fenêtre d'au moins deux à six mois pendant laquelle la progression de la maladie peut être mesurée. Cela ouvre la possibilité de tests précliniques d'interventions ciblant la protéine tau.
« Nous pouvons envisager des médicaments ciblant les premiers stades de la maladie d’Alzheimer, avant que la démence ne se développe », a déclaré Morrison. « Il s’agit d’intervenir tôt pour arrêter la progression de la maladie. »
L'étude s'appuie sur des travaux antérieurs du CNPRC établissant le modèle des primates non humains. Dans le cadre de travaux futurs, les chercheurs prévoient de combiner le modèle tau avec leur système de modèle existant basé sur l'amyloïde.
L'étude a été financée par l'Association Alzheimer, la Instituts nationaux de la santéBureau du directeur du NIH et Takeda Pharmaceutical Company.
Les autres auteurs de l'étude sont : Giovanne Diniz, Sean Ott, Brad Hobson et Abhijit Chaudhari de l'UC Davis ; Scott Muller, Yaping Chu et Jeffrey Kordower de l'Arizona State University ; Akihiro Takano, Adam Schwarz, Chien-Lin Yeh, Paul McQuade, Maria Quinton et Arthur Simen du Takeda Development Center Americas Inc. de Lexington (Massachusetts) ; Paramita Chakrabarty, Université de Floride; Nicholas Kanaan, Université d'État du Michigan.