L'ubiquitine joue un rôle crucial dans les processus cellulaires en régulant la stabilité des protéines, mais les inhibiteurs de l'USP28, destinés à inhiber la croissance du cancer, affectent également l'USP25, provoquant des effets secondaires importants. Des chercheurs de l’Université de Würzburg ont découvert pourquoi les inhibiteurs USP28 et USP25 ne sont pas spécifiques et travaillent actuellement au développement d’inhibiteurs plus précis.
Les enzymes USP28 et USP25 liées à l'ubiquitine jouent des rôles essentiels dans les processus cellulaires, mais leurs structures similaires posent des défis dans le traitement du cancer avec les inhibiteurs actuels. La recherche à l'Université de Würzburg vise à affiner ces inhibiteurs pour cibler plus spécifiquement et réduire les effets secondaires.
L'ubiquitine, une petite protéine, joue un rôle crucial dans presque tous les processus cellulaires en régulant la stabilité et la fonction de la plupart des protéines. Lorsque l’ubiquitine se fixe à d’autres protéines, elle les marque généralement en vue de leur dégradation. Cependant, ce processus peut être inversé par des enzymes spécifiques. L’une de ces enzymes, USP28, aide à stabiliser les protéines essentielles à la croissance et à la division cellulaire, qui peuvent également contribuer au développement du cancer.
Afin de réduire la stabilité de ces protéines et ainsi inhiber la croissance du cancer, des inhibiteurs de l'USP28 ont été développés. Ces inhibiteurs, qui constituent la base de nombreux médicaments anticancéreux actuellement en développement, perturbent la division cellulaire en bloquant l'enzyme USP28. Le problème est qu’ils agissent souvent non seulement contre l’USP28 mais aussi contre l’USP25, une enzyme étroitement apparentée qui sépare l’ubiquitine des autres protéines et est considérée comme une protéine clé du système immunitaire. Le développement ultérieur des inhibiteurs de l'USP28 en produits thérapeutiques pouvant être utilisés en clinique est donc très difficile en raison des effets secondaires prévisibles – allant des problèmes gastro-intestinaux aux lésions nerveuses et même aux maladies auto-immunes.
Risque de confusion entre les deux enzymes
Des chercheurs de l'Université de Würzburg (JMU) ont découvert pourquoi les inhibiteurs ciblent non seulement l'USP28, mais aussi l'USP25 : « Apparemment, il existe un risque élevé de confusion entre USP28 et USP25 », explique Caroline Kisker, présidente de biologie structurale à l'Université Rudolf. Virchow Center à Würzburg et vice-président de la recherche et des jeunes scientifiques. « Nous avons pu montrer que les deux enzymes sont très similaires, voire identiques dans de nombreux domaines, y compris précisément là où les inhibiteurs agissent. »
La structure de l'USP28 en complexe avec l'inhibiteur AZ1. Tous les acides aminés similaires (jaune) ou identiques (vert) à l'USP25 sont mis en évidence. En particulier, la région où se lie l’inhibiteur (marquée d’une flèche rouge) est identique dans les deux protéines. Crédit : Kisker/JMU
Dans le cadre de ses recherches, l'équipe de la biochimiste a utilisé la cristallographie aux rayons X pour analyser la structure de l'USP28 en combinaison avec les trois inhibiteurs « AZ1 », « Vismodegib » et « FT206 » – et ainsi déterminer le site de liaison spatiale. D'autres expériences biochimiques sur l'USP25 ont montré que les sites où les inhibiteurs se lient à l'USP28 et à l'USP25 sont identiques. « Les inhibiteurs sont donc incapables de distinguer où ils se lient », explique Kisker. « Cela explique l'effet non spécifique. »
La découverte ouvre la voie au développement d’inhibiteurs précis
Les nouvelles découvertes scientifiques constituent une base importante pour la recherche de médicaments plus spécifiques ayant moins d’effets secondaires. Leur développement constitue le prochain objectif majeur des chercheurs de Würzburg. « Nos données de biologie structurale nous permettent de modifier les inhibiteurs existants afin qu'ils agissent uniquement contre l'USP25 ou l'USP28 », explique Kisker. « Nous souhaitons également rechercher des inhibiteurs qui se lient à des sites enzymatiques moins similaires. Cela donnera à ces molécules une plus grande précision de ciblage.
La recherche a été financée par la Fondation allemande pour la recherche (DFG).
