Une étude de Northwestern Medicine remet en question les croyances conventionnelles concernant la maladie de Parkinson. Auparavant, on pensait que la dégénérescence des neurones dopaminergiques déclenchait la maladie. Cette nouvelle recherche suggère que les véritables instigateurs sont des dysfonctionnements des synapses des neurones, qui surviennent avant même la dégradation neuronale. De tels résultats soulignent la nécessité de thérapies ciblant les synapses avant que les effets neuronaux de la maladie ne se manifestent.
Les dommages commencent bien avant la mort des neurones dopaminergiques, rapportent les scientifiques.
- Comment le malheur de deux sœurs a conduit à une découverte
- Les résultats ouvrent une nouvelle voie pour les thérapies
- Les médicaments doivent cibler les synapses neuronales avant que les neurones ne dégénèrent
Une nouvelle étude révolutionnaire de Northwestern Medicine remet en question une croyance commune quant aux déclencheurs de la maladie de Parkinson.
La dégénérescence des neurones dopaminergiques est largement acceptée comme le premier événement conduisant à la maladie de Parkinson. Cependant, la nouvelle étude suggère qu’un dysfonctionnement des synapses du neurone – le petit espace à travers lequel un neurone peut envoyer une impulsion à un autre neurone – entraîne des déficits en dopamine et précède la neurodégénérescence.
La maladie de Parkinson touche 1 à 2 % de la population et se caractérise par des tremblements au repos, une rigidité et une bradykinésie (lenteur des mouvements). Ces symptômes moteurs sont dus à la perte progressive des neurones dopaminergiques du mésencéphale.
Un changement dans les stratégies thérapeutiques
Les résultats, publiés le 15 septembre dans la revue Neuroneouvre une nouvelle voie aux thérapies, ont déclaré les scientifiques.
« Nous avons montré que les synapses dopaminergiques deviennent dysfonctionnelles avant que la mort neuronale ne se produise », a déclaré l’auteur principal, le Dr Dimitri Krainc, président de neurologie à Université du nord-ouest Feinberg School of Medicine et directeur du Simpson Querrey Center for Neurogenetics. « Sur la base de ces résultats, nous émettons l’hypothèse que cibler les synapses dysfonctionnelles avant la dégénérescence des neurones pourrait représenter une meilleure stratégie thérapeutique. »
L’étude a porté sur les neurones du mésencéphale dérivés du patient, ce qui est essentiel car les neurones dopaminergiques de la souris et de l’humain ont une physiologie différente et les résultats obtenus dans les neurones de la souris ne sont pas transposables à l’homme, comme le soulignent les recherches de Krainc récemment publiées dans Science.
Synapses dysfonctionnelles dans la maladie de Parkinson génétique
Des scientifiques du Nord-Ouest ont découvert que les synapses dopaminergiques ne fonctionnent pas correctement dans diverses formes génétiques de la maladie de Parkinson. Ce travail, ainsi que d’autres études récentes du laboratoire de Krainc, abordent l’une des principales lacunes dans le domaine : comment différents gènes liés à la maladie de Parkinson conduisent à la dégénérescence des neurones dopaminergiques humains.
Comprendre le recyclage neuronal
Imaginez deux travailleurs dans une usine de recyclage neuronal. C’est leur travail de recycler les mitochondries, productrices d’énergie de la cellule, trop vieilles ou surmenées. Si les mitochondries dysfonctionnelles restent dans la cellule, elles peuvent provoquer un dysfonctionnement cellulaire. Le processus de recyclage ou d’élimination de ces vieilles mitochondries est appelé mitophagie. Les deux travailleurs de ce processus de recyclage sont les gènes Parkin et PINK1. Dans une situation normale, PINK1 active Parkin pour déplacer les anciennes mitochondries vers le chemin pour être recyclées ou éliminées.
Il est bien établi que les personnes porteuses de mutations dans les deux copies de PINK1 ou de Parkin développent la maladie de Parkinson en raison d’une mitophagie inefficace.
Une histoire de deux sœurs
Deux sœurs ont eu la malchance de naître sans le gène PINK1, car il manquait à leurs parents chacun une copie du gène critique. Cela exposait les sœurs à un risque élevé de maladie de Parkinson, mais une sœur a été diagnostiquée à l’âge de 16 ans, tandis que l’autre n’a été diagnostiquée qu’à l’âge de 48 ans.
La raison de cette disparité a conduit à une nouvelle découverte importante de Krainc et de son groupe. La sœur qui a été diagnostiquée à 16 ans avait également une perte partielle de Parkin, ce qui, en soi, ne devrait pas causer la maladie de Parkinson.
« Il doit y avoir une perte totale de Parkin pour provoquer la maladie de Parkinson. Alors, pourquoi la sœur qui n’a perdu que partiellement son Parkin a-t-elle contracté la maladie plus de 30 ans plus tôt ? » demanda Krainc.
En conséquence, les scientifiques ont réalisé que Parkin avait un autre travail important qui était auparavant inconnu. Le gène fonctionne également dans une voie différente dans la terminaison synaptique – sans rapport avec son travail de recyclage – où il contrôle la libération de dopamine. Avec cette nouvelle compréhension de ce qui n’a pas fonctionné pour la sœur, les scientifiques du Nord-Ouest ont vu une nouvelle opportunité de stimuler Parkin et le potentiel de prévenir la dégénérescence des neurones dopaminergiques.
« Nous avons découvert un nouveau mécanisme pour activer Parkin dans les neurones des patients », a déclaré Krainc. « Maintenant, nous devons développer des médicaments qui stimulent cette voie, corrigent le dysfonctionnement synaptique et, espérons-le, préviennent la dégénérescence neuronale dans la maladie de Parkinson. »
Le premier auteur de l’étude est Pingping Song, professeur assistant de recherche au laboratoire de Krainc. Les autres auteurs sont Wesley Peng, Zhong Xie, Daniel Ysselstein, Talia Krainc, Yvette Wong, Niccolò Mencacci, Jeffrey Savas et D. James Surmeier de Northwestern et Kalle Gehring de l’Université McGill.
Ce travail a été soutenu par Instituts nationaux de la santé accorde R01NS076054, R3710 NS096241, R35 NS122257 et NS121174, tous de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux.
