Résultats surprenants – Découverte d’un tout nouveau syndrome lié au COVID

L'UC San Diego collabore avec des chercheurs britanniques dans le cadre d'une étude observationnelle rétrospective visant à percer un mystère médical.

Pradipta Ghosh, MD, s'est assise dans son bureau de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego et a examiné une demande venant de l'autre bout du monde.

Ghosh, professeur aux départements de médecine et de médecine cellulaire et moléculaire de la faculté de médecine de l'UC San Diego, a reçu un courrier électronique de Dennis McGonagle, Ph.D., professeur de rhumatologie investigative à l'université de Leeds au Royaume-Uni. C’est le début d’une collaboration internationale qui a mis au jour un syndrome lié au COVID jusqu’alors négligé et a abouti à un article dans eBioMédecineune revue publiée par La Lancette.

McGonagle a demandé si elle était intéressée à collaborer sur un mystère lié au COVID. « Il m'a dit qu'ils voyaient des cas bénins de COVID », a déclaré Ghosh. « Ils avaient vacciné environ 90 % de la population du Yorkshire, mais ils voyaient maintenant cette maladie auto-immune très rare appelée MDA5 – une dermatomyosite (DM) associée aux auto-anticorps chez des patients qui peuvent ou non avoir contracté le COVID, ou même se rappeler s'ils ont été exposés à il. »

Une tomodensitométrie à haute résolution des poumons d'un patient présentant un cas mortel d'auto-immunité MDA5 et de pneumopathie interstitielle contemporaine de la pandémie de COVID-19 (MIP-C). Crédit : Image gracieuseté de Gabriele De Marco, Centre de recherche biomédicale de Leeds, Leeds Teaching Hospitals NHS Trust

McGonagle a parlé de patients présentant de graves cicatrices pulmonaires, dont certains présentaient des symptômes rhumatologiques – éruptions cutanées, arthrite, douleurs musculaires – qui accompagnent souvent une maladie pulmonaire interstitielle. Il était curieux de savoir s'il existait un lien entre la dermatomyosite MDA5 positive et COVID 19.

« Le DM est plus fréquent chez les personnes d'origine asiatique, en particulier japonaises et chinoises », a déclaré Ghosh. « Cependant, le Dr McGonagle a noté cette tendance explosive des cas chez les Caucasiens. »

« Mais c'est le moindre des problèmes », a déclaré Ghosh. « Parce qu'il a dit : 'Oh, et au fait, certains de ces patients progressent rapidement vers la mort.' »

Tirer parti de la puissance informatique dans la recherche médicale

Ghosh est le directeur fondateur de l'Institute for Network Medicine de la faculté de médecine de l'UC San Diego, qui abrite le Center for Precision Computational Systems Network (PreCSN – le pilier informatique de l'Institute for Network Medicine). L'atout phare de PreCSN est BoNE, l'explorateur de réseau booléen, un puissant cadre informatique permettant d'extraire des informations exploitables à partir de toute forme de Big Data.

« BoNE est conçu pour ignorer les facteurs qui différencient les patients dans un groupe tout en identifiant de manière sélective ce qui est commun (partagé) entre tous les membres du groupe », a expliqué Ghosh. Les applications antérieures de BoNE ont permis à Ghosh et à son équipe d’identifier d’autres syndromes pulmonaires et cardiaques liés au COVID chez les adultes et les enfants, respectivement.

En tant que rhumatologue, McGonagle se spécialise dans les maladies inflammatoires et auto-immunes. Son expertise, combinée à la puissance de calcul de l’Institute for Network Medicine, s’est avérée être une excellente collaboration pour enquêter sur la recrudescence post-pandémique des diagnostics inflammatoires et auto-immuns. Ghosh a déclaré que la liste de patients de McGonagle, tous appartenant au système national de santé (NHS) du Royaume-Uni, avait contribué à faciliter l'enquête.

Les membres de l'équipe internationale de l'UC San Diego qui a découvert (et nommé) le MIP-C sont (de gauche à droite) Saptarshi Sinha, Ella McLaren et Pradipta Ghosh. Le MIP-C est un syndrome post-COVID jusqu’alors inconnu qui entraîne des cicatrices pulmonaires, évoluant parfois vers la mort. Crédit : Sciences de la santé de l’UC San Diego

« Le NHS dispose d'une base de données centralisée sur les soins de santé avec des dossiers médicaux complets pour une large population, ce qui facilite l'accès et l'analyse des données de santé à des fins de recherche », a expliqué Ghosh.

Ghosh et McGonagle ont constitué une équipe pour enquêter sur ce qu'ils ont découvert comme étant en effet un syndrome entièrement nouveau. L'équipe d'UC San Diego comprenait Saptarshi Sinha, Ph.D., directeur par intérim du PreCSN, qui était co-premier auteur de l'article, ainsi que Paula David Ramos, MD, qui menait une bourse de recherche en rhumatologie expérimentale, à Leeds. Institut de médecine rhumatismale et musculo-squelettique. L'équipe de l'UC San Diego comprenait également deux étudiants affiliés au PreCSN, Ella McLaren, une étudiante de premier cycle et aspirante médecin-chercheuse, et Sahar Taheri, une étudiante diplômée du département d'informatique et d'ingénierie de la Jacobs School of Engineering.

L'étude a commencé avec la détection par le laboratoire McGonagle d'auto-anticorps anti-MDA5 – un ARN-enzyme de détection dont les fonctions incluent la détection du COVID-19 et d’autres virus à ARN. Au total, 25 patients du groupe de 60 ont développé des cicatrices pulmonaires, également connues sous le nom de maladie pulmonaire interstitielle. Ghosh a noté que les cicatrices pulmonaires étaient suffisamment graves pour causer la mort de huit personnes du groupe en raison d'une fibrose progressive. Elle a déclaré qu’il existe des profils cliniques établis pour les maladies auto-immunes MDA5.

« Mais c'était différent », a déclaré Ghosh. « Le comportement et le taux de progression étaient différents, ainsi que le nombre de décès. »

Ghosh et l'équipe d'UC San Diego ont exploré les données de McGonagle avec BoNE. Ils ont constaté que les patients qui présentaient le niveau le plus élevé de réponse MDA5 présentaient également des taux élevés d’interleukine-15.

« L'interleukine-15 est une cytokine qui peut provoquer deux principaux types de cellules immunitaires », a-t-elle expliqué. « Ceux-ci peuvent pousser les cellules au bord de l'épuisement et créer un phénotype immunologique qui est très, très souvent considéré comme la marque d'une maladie pulmonaire interstitielle progressive, ou fibrose pulmonaire. »

BoNE a permis à l'équipe d'établir la cause du syndrome du Yorkshire et d'identifier un polymorphisme nucléotidique unique spécifique qui est protecteur. Par droit de découverte, le groupe a pu donner un nom à la maladie : MDA5-auto-immunité et pneumopathie interstitielle contemporaine du COVID-19. C'est MIP-C pour faire court, « prononcé « mipsy » », a déclaré Ghosh, ajoutant que le nom a été inventé pour établir un lien avec MIS-C, une maladie distincte des enfants liée au COVID.

Ghosh a déclaré qu'il était extrêmement improbable que le MIP-C se limite au Royaume-Uni. Des rapports faisant état de symptômes du MIP-C proviennent du monde entier. Elle a dit qu'elle espère que l'identification par l'équipe de l'interleukine-15 comme lien causal relancera la recherche sur le traitement.

Ce travail a été soutenu en partie par le Leeds Biomedical Research Center (BRC) du National Institute for Health Research (NIHR), et en partie par la subvention R01-AI155696 des National Institutes for Health (NIH) et par des bourses pilotes du Bureau de l'Université de Californie. le Bureau du programme de subventions de recherche du président (R00RG2628, R00RG2642 et R01RG3780) à Pradipta Ghosh. Saptarshi Sinha a été soutenu en partie par R01-AI141630 (à Pradipta Ghosh) et en partie grâce à des fonds du programme de bourses Intersect de l'Association américaine des immunologistes (AAI) pour les scientifiques informatiques et les immunologistes.